Creatina: la molecola che coordina l'energia cellulare

Per comprendere la portata clinica della creatina, è necessario esaminare i raffinati meccanismi dell’energia cellulare, perché le riserve si riducono con l’età, e come tale carenza comprometta la funzionalità e la stabilità dei tessuti più attivi dell’organismo.

Il sistema energetico PCr-ATP

Ogni contrazione muscolare, ogni impulso neuronale e ogni trasporto ionico attraverso le membrane cellulari dipendono strettamente dalla disponibilità costante di energia.

Tale energia è fornita da un’unica molecola, l’adenosina trifosfato (ATP) che sostiene la quasi totalità dei processi cellulari.

Quando i legami fosfato che stabilizzano l’ATP si rompono, si libera energia necessaria affinché la cellula compia il proprio lavoro biologico.

Le cellule muscolari e neuronali necessitano di ATP in volumi elevati e con una velocità di rigenerazione istantanea: durante una contrazione intensa, le riserve disponibili si esauriscono in pochi secondi.

È in questo scenario critico che interviene il sistema della creatina.

Come dimostrato da Theo Wallimann, questa molecola non è un semplice deposito statico di energia, ma il nucleo di un sofisticato sistema di bilanciamento bioenergetico cellulare la cui funzione primaria consiste nel legarsi al fosfato inorganico per formare la fosfocreatina (PCr), una molecola ad alta energia che funge da riserva immediata per la risintesi dell’ATP (adenosina trifosfato).

Quando l’ATP si riduce, la PCr cede rapidamente il suo gruppo fosfato all’ADP (adenosina difosfato), rigenerando ATP in millisecondi attraverso l’azione dell’enzima creatina chinasi (CK).

Inoltre, la creatina agisce come un vettore vitale di trasferimento energetico, collegando i mitocondri, dove l’energia viene prodotta, alle miofibrille muscolari o alle membrane neuronali, dove la domanda metabolica raggiunge il suo apice.

Questo circuito consente di mantenere stabile il rapporto ATP/ADP e garantisce una fornitura energetica costante nei siti cellulari critici, massimizzando l’efficienza termodinamica della cellula ed evitando oscillazioni che comprometterebbero la funzione contrattile, la trasmissione del segnale o il trasporto ionico.

Quando le riserve di creatina sono adeguate, questo sistema di energia funziona con efficienza. La PCr può rigenerare ATP ripetutamente, consentendo al muscolo di mantenersi contratto e al neurone di continuare a trasmettere segnali.

Quando le riserve sono insufficienti, il sistema rallenta, la cellula entra in un regime di efficienza ridotta determinando una minore forza di contrazione, lentezza nella trasmissione nervosa e accumulo prematuro di fatica.

La prova clinica di questo equilibrio risiede nei dati forniti dalla spettroscopia a risonanza magnetica (MRS), una tecnologia che oggi ci consente di mappare in tempo reale le riserve di energia intracellulare dimostrando che il rapporto PCr/ATP è l’indicatore chiave della resilienza tissutale: la sua flessione rappresenta l’evidenza metabolica di una riserva energetica compromessa, preludio a una condizione di instabilità bioenergetica.

Un biosensore dinamico della longevità cellulare

In linea con il paradigma dell’allostasi proposto da Peter Sterling, l’efficacia del sistema della creatina risiede nella sua capacità di operare come un biosensore cellulare: un meccanismo che garantisce la stabilità dei tessuti attraverso una calibrazione dinamica e continua in risposta alle variabili fisiologiche.

Questa molecola agisce all’interno di una rete molecolare capace di avvertire le variazioni fisiologiche e produrre segnali energetici specifici, chimici, meccanici o termici, con immediato significato biologico.

I suoi meccanismi regolatori si riassumono in tre azioni:

• Monitoraggio dei livelli di ADP/ATP: agisce come un sensore che rileva il calo di energia cellulare, rigenerandola istantaneamente al primo segnale di necessità.

• Controllo della funzione mitocondriale: stabilizza i processi della cellula, riducendo gli sprechi metabolici e migliorando la resa dei mitocondri.

• Protezione dei tessuti: garantisce l’intensità energetica necessaria a muscoli e neuroni per lavorare correttamente, proteggendoli dallo stress e dalla fatica precoce.

La creatina permette alle cellule di attraversare stati di stress metabolico, come l’ipossia, l’ischemia o la fatica intensa, mantenendo un’elevata efficienza termodinamica ed evitando l’attivazione di percorsi che portano all’apoptosi.

Condividi

Perché la sintesi endogena rallenta: il declino biologico con l’età

E’ nel fegato e nei reni che avviene la sintesi di creatina, circa 1-2 grammi al giorno, attraverso un processo biochimico complesso: una reazione enzimatica che coinvolge tre amminoacidi: arginina, glicina e metionina.

Con l’avanzare dell’età questi organi subiscono un declino funzionale e la diminuzione della produzione di creatina è rappresentata dalla sinergia negativa tra riduzione dei precursori, perdita di tessuto bersaglio e declino dei segnali ormonali regolatori.

• Ridotta disponibilità di precursori e inefficienza dell’assorbimento
  Negli anziani si verifica spesso una riduzione dell’apporto dietetico di creatina esogena, proveniente da carne e pesce, spesso dovuta a difficoltà nella masticazione o nella digestione dei prodotti animali. Concorrono alla deplezione i cambiamenti fisiologici dell’assorbimento gastro-intestinale.
  

  Questo priva l’organismo non solo di creatina pronta all’uso, ma anche dei precursori aminoacidici necessari alla sintesi interna, creando un deficit sistemico.

• Declino della “capacità di stoccaggio”
  Circa il 95% della creatina corporea è immagazzinato nel muscolo scheletrico. Con l’invecchiamento e la progressiva perdita di massa e forza tipica della sarcopenia, l’organismo riduce i propri principali depositi.
  
  La letteratura scientifica indica che la diminuzione del tessuto muscolare attenua lo stimolo biologico alla sintesi endogena: quando la capacità di immagazzinare fosfocreatina si riduce, il sistema adatta la produzione a una riserva più limitata, contribuendo al declino complessivo delle scorte cellulari.

• Declino ormonale (IGF-1)
  La marcata riduzione dei livelli di IGF‑1 con l’età, che in periferia può raggiungere decrementi di circa il 70%, rappresenta uno dei segnali più marcati del declino bioenergetico.
  Come evidenziato dalle ricerche di Darren Candow, uno dei massimi esperti mondiali e punto di riferimento nella ricerca bioenergetica applicata all’invecchiamento, questo ormone sostiene la funzione mitocondriale e la sintesi proteica.
  
  Quando si riduce, la cellula perde parte della capacità di modulare i flussi energetici e di mantenere stabile la produzione di ATP.
  Di conseguenza, il sistema della creatina diventa meno reattivo, meno capace di rigenerare fosfocreatina e meno efficiente nel sostenere la risintesi di ATP sotto stress metabolico.

• Disfunzione mitocondriale
  L’inefficienza mitocondriale agisce come un freno metabolico: le cellule neuronali e muscolari entrano in una sorta di “regime di risparmio”, dove la sintesi e il turnover della creatina vengono sacrificati a favore della sopravvivenza cellulare, aumentando però la vulnerabilità a fatica e stress.

Il rallentamento della produzione endogena è un adattamento metabolico a un organismo che ha meno muscoli per stoccare energia, meno ormoni per coordinare la crescita e meno nutrienti per alimentare la produzione.

Creatina e muscolo: contrastare la sarcopenia e la fragilità

La sarcopenia rappresenta uno dei principali determinanti della fragilità nell’età adulta avanzata: la perdita progressiva di massa, forza e qualità muscolare riduce la capacità funzionale, aumenta il rischio di cadute e compromette la riserva metabolica dell’organismo. In questo contesto, la creatina emerge come un modulatore bioenergetico di particolare rilevanza, perché interviene direttamente sui processi che sostengono la contrazione, la sintesi proteica e la stabilità del segnale energetico.

Sinergia creatina e allenamento di resistenza (RT)

L’interazione tra creatina e allenamento di resistenza è uno dei punti più solidi della ricerca contemporanea sulla salute muscolare, rappresentando l’intervento non farmacologico più efficace per contrastare il declino funzionale nell’anziano.

Nella persona sedentaria la creatina aumenta le riserve muscolari, ma la massa rimane stabile: senza uno stimolo meccanico, il muscolo non attiva i processi necessari alla costruzione di nuovo tessuto.

Quando l’allenamento di resistenza viene associato alla creatina, la risposta biologica del muscolo cambia in modo significativo.

L’allenamento di resistenza attiva i segnali cellulari per la sintesi proteica, mentre la creatina, contemporaneamente, migliora la disponibilità di energia e la tolleranza allo stress meccanico.

La sinergia tra creatina e RT accelera il recupero, intensifica la risposta adattativa e massimizza l’incremento di massa e forza muscolare.

I dati derivanti dalle meta-analisi delineano un quadro di benefici tangibili e clinicamente rilevanti:

• Accrescimento della massa magra: l’aggiunta di creatina monoidrato associata a un programma di RT produce un incremento della massa magra totale mediamente superiore di 1,2 kg rispetto al solo allenamento.
  Questo effetto è costante negli anziani sani e sembra essere guidato da una maggiore capacità di sostenere carichi di lavoro più elevati durante le sessioni.

• Guadagni di forza muscolare: la sinergia tra molecola e sforzo meccanico amplifica i guadagni nella forza massimale (1RM). I miglioramenti sono particolarmente consistenti per la parte superiore del corpo (esercizi come bench press o chest press), fondamentali per le attività quotidiane come spingere o sollevare carichi. Per la parte inferiore del corpo, i benefici diventano significativi soprattutto quando l’intervento si protrae per lungo tempo, oltre le 24 settimane.

• Miglioramento della capacità funzionale: oltre ai parametri di forza pura, la creatina incide su test funzionali predittivi della qualità della vita. Diverse meta-analisi documentano un miglioramento significativo nel test sit-to-stand (capacità di alzarsi dalla sedia), un indicatore critico dell’autonomia motoria e del rischio di cadute.

Meccanismi pleiotropici: dalla rigenerazione muscolare all’attivazione di mTOR

Il termine “pleiotropico” descrive la natura della creatina: una molecola che non si limita a fornire energia immediata, ma interviene su diversi processi biologici che sostengono la salute e l’adattamento del muscolo.

Uno dei meccanismi più rilevanti è il potenziamento dell’attività delle cellule satellite, le cellule staminali del muscolo, responsabili della riparazione, della rigenerazione e dell’adattamento delle fibre.

La letteratura indica che l’integrazione di creatina, associata allo stimolo meccanico dell’allenamento di resistenza, favorisce la proliferazione e la differenziazione delle cellule satellite, permettendo alle fibre di incorporare nuovi nuclei: un passaggio essenziale per rafforzarne la struttura e sostenerne la crescita.

La creatina interviene anche sulle vie di segnalazione intracellulare, agendo come modulatore anabolico.

È documentato che la sua assunzione aumenti l’espressione locale di IGF‑1 e, parallelamente, contribuisca a ridurre i livelli di miostatina, l’inibitore fisiologico della crescita muscolare.

Questo ambiente biochimico favorevole converge sull’attivazione di mTOR, il regolatore centrale della sintesi proteica e della crescita cellulare.

L’ottimizzazione del sistema PCr‑ATP non fornisce solo energia per la contrazione: stabilizza il livello di ATP e segnala alla cellula una disponibilità energetica adeguata. Questo segnale favorisce l’attivazione di mTOR, sostenendo la sintesi proteica e i processi di rinnovo strutturale.

La ricerca scientifica ha evidenziato altri effetti rilevanti della creatina.

La molecola richiama acqua all’interno delle fibre muscolari con conseguente aumento del volume che non è solo un effetto estetico, ma funge da segnale biologico che induce la cellula ad accelerare la sintesi proteica e rallentare la degradazione dei tessuti.

Contribuisce inoltre a proteggere il muscolo riducendo infiammazione e stress ossidativo, migliorando la tolleranza allo sforzo e accelerando il recupero: un aspetto cruciale per contrastare l’usura dei tessuti legata all’età.

La creatina ottimizza anche la gestione del calcio: ne accelera il recupero dopo la contrazione, permettendo alle fibre di rilassarsi più rapidamente, riducendo la fatica e migliorando la forza dei movimenti successivi per proteggere la cellula da accumuli dannosi.

Inoltre, favorisce lo spostamento dei sistemi di trasporto del glucosio (GLUT-4) sulla superficie della cellula, facilitando l’entrata dello zucchero nel muscolo anche senza l’azione dell’insulina.

Ciò migliora il controllo glicemico e accelera la ricarica delle riserve di energia, il glicogeno, dopo lo sforzo.

Oltre il muscolo: l’impatto sul catabolismo osseo e la prevenzione delle fratture

L’invecchiamento muscoloscheletrico è un processo sistemico in cui il declino della massa muscolare si accompagna alla riduzione della densità minerale ossea (BMD) e al deterioramento della microarchitettura ossea.

Questa condizione espone l’adulto in età avanzata a una spiccata fragilità e a un elevato rischio di cadute e conseguenti fratture.

L’ azione della creatina non si limita a proteggere la fibra muscolare, ma agisce come un promettente agente terapeutico anche sul tessuto osseo.

Il rimodellamento osseo richiede energia: osteoblasti e osteoclasti, le cellule deputate al mantenimento del tessuto osseo, dipendono da un flusso costante di ATP per sostenere i processi di formazione e riassorbimento.

L’ottimizzazione del circuito PCr-ATP aumenta lo stato energetico degli osteoblasti, stimolando il rilascio di osteoprotegerina (OPG), una proteina che agisce come un segnale d’arresto biologico, inibendo la differenziazione degli osteoclasti e frenando direttamente il processo di riassorbimento osseo.

La creatina, stabilizzando il sistema PCr‑ATP, migliora la disponibilità energetica delle cellule ossee e riduce l’attivazione dei segnali catabolici che aumentano con l’età, quando il metabolismo tende a favorire il riassorbimento rispetto alla formazione.

Clinicamente, questa azione si traduce in due effetti principali:

• Riduzione del catabolismo osseo: l’integrazione di creatina riduce in modo significativo i biomarcatori urinari del rimodellamento e del turnover osseo, come i telopeptidi del collagene di tipo I (in particolare l’NTx e il CTx). Questa riduzione indica un rallentamento del processo di degradazione della matrice ossea operato dagli osteoclasti.

• Preservazione della densità minerale ossea (BMD): studi clinici a lungo termine dimostrano che i soggetti che assumono creatina subiscono una perdita di densità ossea significativamente inferiore a livello del collo del femore e della colonna vertebrale rispetto a chi assume un placebo.
  
  Oltre alla densità minerale, la combinazione di creatina e RT migliora le proprietà geometriche dell’osso, in particolare a livello del collo del femore e della tibia.
  Studi clinici documentano un incremento dello spessore corticale e della resistenza alla flessione e una parallela riduzione del rapporto di instabilità, parametri geometrici che predicono la resistenza dell’osso alle fratture da carico molto meglio della sola BMD.

La ricerca clinica impone una precisazione fondamentale: questi benefici sull’osso si manifestano in modo rilevante solo in sinergia con l’allenamento di resistenza (RT): senza contrazione muscolare ripetuta, l’osso perde densità.

Negli anziani, la perdita di massa muscolare accelera la riduzione della densità ossea: la sarcopenia favorisce la progressione verso l’osteoporosi.

Il rischio di fratture non è determinato solo dalla densità ossea, ma dalla capacità del muscolo di stabilizzare lo scheletro durante i movimenti quotidiani e di proteggere l’osso da traumi.

Inoltre, la creatina ha proprietà anti-infiammatorie documentate, e l’infiammazione cronica è uno dei fattori che accelera il catabolismo osseo negli anziani.

Questo effetto protettivo è amplificato dall’asse funzionale che unisce muscolo e osso: i segnali anabolici potenziati dalla creatina, come l’aumento di IGF-1 locale, fungono da interruttori per la formazione di nuovo osso (osteoblastogenesi), mentre la riduzione della miostatina contribuisce a silenziare i segnali di degradazione ossea (osteoclastogenesi).

Va comunque precisato, per rigore metodologico, che i dati clinici a lungo termine (oltre i due anni) sulla densità minerale ossea (BMD) assoluta, mostrano talvolta risultati discordanti in letteratura. Questa variabilità conferma che il reale potenziale terapeutico della molecola risiede nella ristrutturazione geometrica dell’osso e nella drastica riduzione del rischio di caduta garantita dall’efficienza muscolare.

La creatina agisce su un doppio binario: protegge direttamente la struttura ossea rallentandone il catabolismo e riduce indirettamente il rischio di frattura migliorando forza muscolare, equilibrio e performance funzionali, che rappresentano i veri scudi protettivi contro le cadute accidentali.
(Continua nella Parte 2)

Lascia un commento

PER APPROFONDIRE: alcuni articoli già pubblicati offrono un contesto utile per ampliare i temi affrontati in questa sezione.

Riferimenti bibliografici essenziali

Li, N. (2026) Creatine Supplementation and Exercise in Aging: A Narrative Review of the Muscle–Brain Axis and Its Impact on Cognitive and Physical Health. Frontiers in Nutrition.

Ważny, M., et al. (2026) The Impact of Creatine Supplementation on Physical Function and Brain Health in the Aging Population: A Review Article. Quality in Sport.

Candow, D. G., et al. (2025). Creatine Monohydrate Supplementation for Older Adults and Clinical Populations. Journal of the International Society of Sports Nutrition.

Candow, D. G., et al. (2022) Creatine Supplementation for Older Adults: Focus on Sarcopenia, Osteoporosis, Frailty and Cachexia. Bone

Santos, E. E. P., et al. (2021) Efficacy of Creatine Supplementation Combined with Resistance Training on Muscle Strength and Muscle Mass in Older Females: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients

Dott. Letizia Foglieni – Medico Chirurgo – Divulgatrice scientifica – Ideatrice di Longevity & Prevention

Se desideri restare aggiornato sui prossimi contenuti, puoi seguirmi su Substack. Se hai osservazioni o domande, sarò lieta di leggerle nei commenti.

DISCLAIMER: Le informazioni contenute in questo articolo sono di carattere educativo e basate su evidenze scientifiche, ma NON costituiscono prescrizioni mediche. Ogni situazione individuale è unica. Per qualsiasi decisione riguardante la tua salute, consulta sempre il tuo medico curante o uno specialista di fiducia.

La nuova utopia della longevità farmacologica

L’ascesa dei farmaci agonisti del recettore GLP-1, come semaglutide, liraglutide e tirzepatide, ha travalicato i confini della gestione clinica di diabete e obesità per insediarsi nel cuore delle comunità anti-aging come la nuova “utopia della longevità”.

Il paradosso più insidioso di questa tendenza è l’impiego dei GLP-1 per perdite di peso minime, nell’ordine dei 5-7 kg: una medicalizzazione ingiustificata del fisiologico dove la scorciatoia farmacologica sostituisce un intervento dietetico che sarebbe non solo più indicato, ma biologicamente superiore nel preservare l’integrità dei tessuti.

È un’utopia che circola su Reddit, TikTok, blog privati e nelle cliniche anti-aging italiane con la forza di una verità scientifica: dimagrisci mantenendo il muscolo, migliori la composizione corporea, vivi più a lungo.

Sembra una promessa seducente e apparentemente inattaccabile, ma l’uso “off-label”, cioè l’utilizzo diverso da quanto approvato dalle autorità regolatrici, in adulti sani è diventato un fenomeno culturale radicato nell’illusione di una scorciatoia biologica.

Tuttavia, la ricerca clinica suggerisce che il vero parametro della longevità non sia il semplice calo ponderale, ma il mantenimento di una corretta composizione corporea.

La longevità biologica non dipende dal numero che compare sulla bilancia, ma dalla qualità della composizione corporea: dalla massa muscolare scheletrica, dalla forza funzionale, dalla capacità metabolica.

Il muscolo è un organo di longevità. Perderlo significa perdere riserva metabolica, protezione cardiovascolare, densità ossea, resilienza all’invecchiamento.

Quando il marketing online promette “dimagrimento intelligente”, raramente menziona che nelle persone sane il 40% della perdita di peso è rappresentato da massa magra. Raramente si dice che questo muscolo, una volta perso, non torna facilmente e quando il grasso ritorna dopo la sospensione del farmaco, il muscolo rimane assente.

La narrativa digitale: dove nasce l’illusione

La costruzione del mito avviene principalmente su piattaforme online dove il GLP-1 è stato riscritto da farmaco diabetologico a elisir di longevità.

La dimostrazione dei risultati non avviene tramite studi scientifici, ma attraverso testimonial, screenshot di risultati di peso, foto prima/dopo, e un’attenta costruzione narrativa che trasforma un dato clinico semplice, il peso calato, in un’interpretazione biologica complessa, la composizione corporea migliorata.

Il primo errore della narrativa digitale è una confusione voluta: scambiare il calo ponderale con il mantenimento della massa magra. Questi sono concetti opposti.

Quando una persona pesa 5 kg in meno, nessuno dei tuoi follower chiede automaticamente “ma quanti di questi sono muscolo e quanti sono grasso?” Esattamente quello che i creatori di contenuti contano: la domanda rimane implicita, la risposta non viene data.

Uno studio di Oyama e colleghi del 2024 ha rivelato un dato allarmante: l’83% dei siti web che promuovono i GLP-1 per la perdita di peso off-label utilizza pubblicità esagerate.

Il dato più preoccupante riguarda la sovrasemplificazione del deficit energetico: il 69% di questi portali suggerisce che non siano necessari né dieta né esercizio fisico per ottenere risultati.

Questa narrativa occulta i rischi reali: secondo uno ricerca del 2025 di Al-Najim e colleghi, oltre il 20% degli utenti sviluppa carenze nutrizionali entro un anno portando a una perdita muscolare marcata.

Molti utenti off-label non seguono protocolli strutturati di allenamento e il muscolo sparisce a una velocità che il marketing online semplicemente non menziona.

La fisiologia reale: cosa succede al muscolo con GLP‑1

GLP-1 funziona. Questo è il punto di partenza.

Il farmaco sopprime efficacemente l’appetito attraverso meccanismi che interessano il sistema nervoso centrale e periferico, creando una severa restrizione calorica: il peso cala.

La perdita di peso indotta dai farmaci agonisti del recettore GLP-1 non è un processo selettivo che colpisce esclusivamente il grasso, ma coinvolge profondamente la struttura muscolare attraverso un deficit energetico estremo e prolungato.

Questo crollo calorico inibisce la via di segnalazione mTOR, il principale regolatore molecolare della sintesi proteica, rendendo quasi impossibile per l’organismo riparare o mantenere il tessuto muscolare efficiente.

Secondo le analisi di Szafraniec et al. di quest’anno, la riduzione della massa magra rappresenta tipicamente il 25-40% del calo ponderale totale.
Altri studi, come la meta-analisi di Karakasis et al. del 2024, su 22 trial clinici con 2.258 partecipanti, confermano che il tessuto magro costituisce circa il 25% della perdita di peso complessiva.

I dati evidenziano un paradosso cruciale per chi ricerca la longevità: gli adulti sani perdono significativamente più muscolo rispetto ai diabetici.

Anyiam et al. hanno dimostrato che nei soggetti non diabetici la riduzione media della massa muscolare è di -1,41 kg, una cifra quasi doppia rispetto ai -0,74 kg registrati nei pazienti con diabete di tipo 2.

Questa differenza dipende dal fatto che il diabetico riceve una parziale protezione metabolica dal farmaco, mentre nell’adulto sano la restrizione calorica attiva con forza l’asse miostatina/activina, un segnale biochimico che accelera la degradazione delle fibre muscolari per ricavare energia d’emergenza.

Inoltre, Wachiraphansakul et al. con una ricerca recentissima sottolineano che le versioni più potenti del farmaco, come tirzepatide (15 mg) e semaglutide (2,4 mg), pur essendo le più efficaci nel ridurre il grasso, sono tra le meno capaci di preservare la massa magra.

Anche Laverde et al. hanno documentato cali di massa magra assoluta fino a -5,44 kg per il dosaggio di semaglutide da 2,4 mg.

Il meccanismo biologico alla base di questo declino è una spirale catabolica innescata da un introito calorico drasticamente ridotto.

Inoltre le diete di molti pazienti scendono sotto la soglia critica delle 800 kcal al giorno, un livello di privazione che impedisce la sintesi proteica necessaria al mantenimento muscolare.

A livello molecolare, questo stato influenza negativamente la differenziazione delle cellule muscolari e accelera la degradazione delle proteine.

Perché l’esercizio fisico non protegge il muscolo con GLP-1

Molte persone che assumono GLP-1 off-label credono che l’attività fisica sia un’assicurazione totale contro la perdita di massa magra, ma la ricerca suggerisce che l’allenamento, da solo, non può annullare la potenza catabolica di un deficit energetico estremo.

E’ indiscutibile che l’esercizio di resistenza è la leva più potente per preservare la massa muscolare in deficit energetico.

Il problema è che il GLP-1 agisce a livello sistemico, su scale metaboliche e ormonali che l’esercizio non può completamente contrastare da solo.

Quando l’appetito viene ridotto in modo farmacologico, la disponibilità energetica scende sotto la soglia necessaria per sostenere la sintesi proteica, e il muscolo entra in una condizione di vulnerabilità metabolica che l’allenamento, da solo, non riesce a neutralizzare.

Il paradosso clinico risiede nel fatto che, sebbene il farmaco sia insuperabile nel ridurre i chili sulla bilancia, l’esercizio fisico migliora significativamente la qualità funzionale, la forza muscolare e la capacità aerobica, limitando il danno tissutale.

Non si tratta dunque solo di una protezione parziale: l’esercizio strutturato emerge come l’unica variabile capace di invertire la rotta, trasformando una perdita di muscolo in un guadagno netto, per quanto contenuto, rispetto ai livelli basali di inizio trattamento.

Le principali società scientifiche sottolineano che per proteggere davvero la riserva metabolica servirebbe un connubio perfetto tra allenamento di resistenza progressivo e un apporto proteico elevato, almeno 1.2–1.6 g/kg/die, una combinazione a cui l’aderenza nella vita reale è spesso drasticamente bassa.

La maggior parte degli utenti non segue questo protocollo. Alcuni si allenano 2-3 volte a settimana, alcuni non si allenano affatto, alcuni consumano meno di 800 kcal al giorno.
In questi casi, l’esercizio non è una protezione, è una goccia in un oceano di deficit.

C’è un altro dato critico: anche quando l’esercizio è strutturato e l’apporto proteico è adeguato, il GLP-1 a dosi elevate (semaglutide 2,4 mg, tirzepatide 15 mg) innesca una perdita muscolare che l’esercizio non può annullare completamente: il farmaco è biologicamente più potente della protezione offerta dall’allenamento.

Sebbene si riprenda l’esercizio intenso dopo la sospensione di GLP-1, la ricostruzione muscolare non si recupera facilmente, nel frattempo, è avvenuta una perdita della riserva metabolica: protezione cardiovascolare, densità ossea, resilienza all’invecchiamento rimangono compromesse.

Composizione corporea e longevità: il marker che il marketing nasconde

Il corpo non valuta la salute in chilogrammi: valuta la qualità dei tessuti che li compongono.

L’approccio proposto dal marketing ignora sistematicamente il marker biologico più fedele della longevità: la massa magra, intesa non solo come massa muscolare, ma come riserva funzionale e metabolica.

La ricerca sulla composizione corporea e mortalità è unanime e implacabile.

Uno studio di grande impatto di Neeland e colleghi del 2024, ha dimostrato che la massa muscolare scheletrica è un predittore indipendente di mortalità per tutte le cause, persino dopo correzione per peso, età, e tradizionali fattori di rischio cardiovascolare.

Persone con bassa massa muscolare, anche se normopeso, hanno un rischio di morte aumentato del 20-30% rispetto a coetanei con muscolo preservato.

Il muscolo scheletrico è oggi considerato un vero e proprio “organo della longevità”, essenziale per la protezione cardiovascolare, la sensibilità all’insulina e la salute mitocondriale.

Mentre il marketing celebra la rapidità del calo ponderale, la ricerca evidenzia che questa perdita di peso coinvolge significativamente la massa magra, innescando un processo di degradazione muscolare che va oltre un semplice adattamento fisiologico: si parla di sarcopenia indotta.

Per un adulto sano, questo non è un semplice “effetto collaterale”, ma un acceleratore dell’età biologica.

La riduzione della massa muscolare compromette la forza funzionale e la resilienza metabolica, creando individui che, pur essendo magri, presentano il profilo di rischio di persone molto più anziane.

Un adulto sano di 30 anni che perde 5-8 kg di muscolo con GLP-1 acquisisce un profilo metabolico simile a quello di una persona di 45-50 anni.

Secondo Linge e colleghi nel 2024, non è solo la quantità assoluta di muscolo che conta, ma la sua distribuzione regionale e la sua qualità funzionale cioè, quanta forza produce e quanto resiste alla fatica.

Con GLP-1 e deficit severo, sebbene la qualità del tessuto rimanente possa migliorare grazie alla riduzione del grasso intramuscolare, la sua quantità assoluta diventa insufficiente a sostenere l’autonomia e la riserva metabolica nel lungo termine.

In questo contesto, l’uso off-label nei soggetti sani trasforma una potenziale terapia in un rischio di “magrezza fragile” un quadro clinico caratterizzato da perdita di peso apparente, ma compensata da deterioramento della massa e qualità muscolare con riduzione drastica della capacità dell’organismo di contrastare il declino legato all’avanzare degli anni.

Dopo la sospensione: il ritorno del peso, non del muscolo

Molti utenti di GLP-1 off-label non riferiscono di ciò che accade dopo la sospensione del farmaco.

Non è una soluzione permanente: il 46-65% degli utenti sospende il trattamento entro 12 mesi per costi, effetti collaterali, o semplice stanchezza della restrizione.

Uno studio di Berg e colleghi del 2025 ha seguito pazienti che avevano completato la terapia con GLP-1 e interrotto il farmaco: in media, gli utenti di semaglutide e tirzepatide hanno recuperato 9,69 kg entro un anno dalla sospensione, mentre coloro che assumevano Liraglutide, farmaco meno potente, hanno avuto un recupero di 2,20 kg.

Prokopidis e colleghi nel 2025 hanno dimostrato che il peso riaccumulato dopo la sospensione di GLP-1 è composto principalmente da massa grassa: in media, il recupero ponderale include soltanto 0,12 kg di massa magra, mentre il restante, 9 kg o più, è tessuto adiposo.

Questo fenomeno innesca l’effetto yo-yo che sposta progressivamente la composizione corporea verso l’obesità sarcopenica: il soggetto torna al peso iniziale o di poco inferiore, ma con una percentuale di grasso superiore e una riserva muscolare inferiore rispetto al punto di partenza.

Questo significa che si riacquista il grasso esattamente con la stessa distribuzione dell’inizio della terapia: addominale, viscerale, infiammatorio.

Il rischio di cadute, fratture, ospedalizzazione e morte raddoppia in questo profilo rispetto agli obesi con muscolo preservato.

L’adulto sano ha pagato il prezzo della perdita muscolare, ma non ha avuto il beneficio della perdita di peso permanente.

I benefici metabolici, circonferenza vita e valori glicemici regrediscono spesso entro le prime 24 settimane.

Studi pre-clinici su animali, non ancora replicati su umani, hanno dimostrato che cicli multipli di trattamento e sospensione causano un progressivo fallimento nel recupero della massa magra con ogni ciclo e una disfunzione mitocondriale duratura che persisteva anche dopo la sospensione.

Off-label nei sani: il crollo del rapporto rischio-beneficio

Per comprendere la gravità dell’uso off-label, è necessario analizzare il rapporto tra rischi e benefici, che cambia drasticamente a seconda della popolazione di riferimento.

Nei pazienti con diabete di tipo 2, obesità clinica e sindromi metaboliche, gli agonisti del recettore GLP-1 offrono un beneficio reale, misurabile, documentato: modificano in gran misura la prognosi.

In questi soggetti, i vantaggi clinici in termini di protezione cardiovascolare, controllo glicemico e riduzione delle complicanze superano nettamente i rischi legati alla perdita di massa magra.

Tuttavia, nell’adulto sano che utilizza il farmaco per scopi estetici o di presunta longevità, questo equilibrio crolla verticalmente: la ricerca non ha evidenziato alcun vantaggio biologico misurabile che giustifichi l’assunzione di tali farmaci in assenza di patologie metaboliche.

Mentre il diabetico riceve uno “scudo” metabolico, il soggetto sano subisce un impatto catabolico sproporzionato: il rischio non è compensato da alcun beneficio misurabile.

La perdita di massa muscolare nei non diabetici supera significativamente quella nei pazienti diabetici: un differenziale che sottolinea come il rischio metabolico sia inversamente proporzionale alla severità della malattia di base.

L’adulto sano non guadagna anni di vita, non migliora parametri metabolici già normali, non ottiene protezione cardiovascolare aggiuntiva, ma si espone a perdita muscolare, carenze nutrizionali, rebound ponderale e potenziale evoluzione verso obesità sarcopenica.

Effetti collaterali che amplificano la perdita muscolare

Gli eventi avversi legati ai farmaci GLP-1 non devono essere considerati semplici fastidi passeggeri, poiché agiscono come veri e propri acceleratori della degradazione muscolare.

Sintomi gastrointestinali: tra cui nausea, vomito, diarrea e stipsi, colpiscono tra l’80% e il 97% degli utilizzatori. In un soggetto sano che assume il farmaco off-label, questa sintomatologia innesca una spirale catabolica: la nausea cronica e l’alterazione delle preferenze alimentari riducono drasticamente l’introito energetico, che nelle fasi iniziali può scendere pericolosamente sotto le 800 kcal giornaliere.

In questo stato di semi-digiuno farmacologico, il primo tessuto a essere sacrificato è il muscolo, specialmente a causa di una grave malnutrizione proteica.

Rallentamento dello svuotamento gastrico: la nausea non è solo “fastidio”, ma deriva da un ritardo meccanico dello svuotamento dello stomaco (gastroparesi temporanea), che rende difficile anche solo l’idea di consumare un pasto proteico solido.

Carenze di micronutrienti: colpiscono oltre il 20% dei pazienti entro i primi 12 mesi di trattamento.
La carenza di vitamina D è la più frequente, ma sono ampiamente documentati deficit di vitamina B12, ferro, zinco, folati e tiamina.

Secondo Butsch e coll., questa assenza compromette direttamente la funzione mitocondriale e i processi enzimatici necessari per la contrazione e la crescita muscolare, trasformando un deficit calorico in una vera e propria patologia nutrizionale che depaupera l’organismo della sua riserva funzionale.

Disidratazione cronica: provocata da vomito frequente. Il GLP-1 determina anche perdita di liquidi attraverso diarrea e scarso apporto di acqua causato dalla marcata riduzione di appetito.

La disidratazione compromette la funzione renale e la clearance di sostanze di scarto.
Un muscolo disidratato è un muscolo che sintetizza proteine meno efficientemente e che perde tono più rapidamente.

Questi tre livelli di criticità, sintomi gastrointestinali debilitanti, carenze di micronutrienti e disidratazione cronica, non sono semplici disturbi temporanei, ma sono i motori che inducono sarcopenia e che possono neutralizzare i benefici dell’allenamento e dell’integrazione proteica, rendendo il tessuto muscolare biochimicamente “sordo” allo stimolo anabolico proprio quando la riserva funzionale dell’organismo è più vulnerabile.

Le posizioni ufficiali delle società scientifiche: il richiamo al rigore clinico

Per contrastare la semplificazione del marketing, le massime autorità scientifiche hanno stabilito protocolli rigorosi che spostano l’attenzione dal semplice calo dei chili alla protezione dell’integrità muscolare come parametro di salute primaria.

Come accennato in precedenza, l’advisory congiunto del 2025 tra ACLM, ASN, OMA e The Obesity Society raccomanda che prima della prima dose, è necessario un check-up basale che integri la diagnostica per immagini (DXA/BIA) con test funzionali di forza, trasformando il monitoraggio da semplice pesa a una valutazione biologica complessa.

Il paradigma diagnostico sta cambiando, secondo il Sarcopenia Definitions and Outcomes Consortium (SDOC) il volume muscolare misurato via DXA è ormai considerato un dato parziale: la vera diagnosi di sarcopenia deve fondarsi sulla forza e sulla funzione, gli unici indicatori capaci di distinguere un adattamento fisiologico al peso da un declino funzionale patologico.

Le linee guida ESPEN ed EASO introducono il parametro della “massa muscolare relativa” per evitare che l’alto peso corporeo mascheri una perdita di muscolo critica. In questo quadro, l’apporto proteico (1.2-1.6 g/kg) e l’allenamento di resistenza non sono più consigli, ma requisiti clinici.

La comunità scientifica avverte: mentre il bilancio resta positivo per i diabetici, l’uso nei sani avviene in un pericoloso “vuoto clinico”, privo di screening e follow-up adeguati.

In assenza di un monitoraggio clinico-nutrizionale rigoroso per vigilare sull’introito proteico reale e sui micronutrienti, il rischio di una “medicalizzazione del fisiologico” che sfocia in fragilità cronica è oggi una delle maggiori preoccupazioni bioetiche e cliniche espresse dalle linee guida.

Le linee guida internazionali convergono su tre criticità insuperabili per l’uso nei sani:

• Assenza di benefici clinici: mancanza di vantaggi metabolici documentati in soggetti con parametri già normali.

• Sarcopenia iatrogena: rischio concreto di una perdita di massa magra patologica indotta dal farmaco, non giustificata da reali necessità terapeutiche.

• Vuoto di sicurezza: totale incertezza sulla sicurezza ormonale a lungo termine in chi non presenta patologie, data la mancanza di studi clinici su questa popolazione.

Guida pratica: oltre la bilancia, come monitorare la propria riserva strutturale

Per chi utilizza o ha utilizzato questi farmaci, il monitoraggio deve superare il semplice dato cieco della bilancia: la salute non si misura in chili persi, ma nella qualità dei tessuti preservati, come indicato dall’Advisory congiunto delle principali società scientifiche del 2025.

Questi sono i pilastri per proteggere la propria riserva strutturale:

La misurazione di base: DXA o BIA
Prima di iniziare il farmaco, è tassativo ottenere una mappatura della propria riserva strutturale. Il monitoraggio della massa muscolare relativa e del Fat-Free Mass Index (FFMI) tramite scansione DEXA o BIA standardizzata forniscono la linea di base: peso totale, massa grassa, massa magra e densità ossea.
Ripetute ogni 3 mesi durante il trattamento, queste misurazioni rivelano il pattern di perdita.
Se la massa magra scende di più del 5-10% rispetto al basale, rappresenta un segnale d’allarme clinico significativo di sarcopenia indotta.

Questo monitoraggio è l’unico strumento per distinguere se il calo ponderale sia un adattamento fisiologico o se stia intaccando la riserva metabolica e l’organo della longevità.

La forza come marker di funzione: indicatori di riserva metabolica
La forza è un marker di longevità più affidabile della sola massa: è necessario monitorare se il dimagrimento stia compromettendo la capacità funzionale.

Il declino funzionale si manifesta con segnali quotidiani precoci: affaticamento inusuale nel salire le scale, instabilità posturale, perdita di percezione di ‘solidità’ nelle gambe o necessità di usare le braccia per alzarsi da una sedia.

Quando la funzione cala mentre il peso scende, si compromette l’autonomia futura per un’illusione estetica presente.

Test della Forza Funzionale
La sola massa magra rilevata dagli strumenti non è sufficiente a definire la salute dell’organo muscolare. Monitorare la forza di presa, Handgrip test, considerato un marker di longevità più affidabile della sola massa o test di prestazione come il “sit-to-stand” e test di resistenza come il numero di squat a corpo libero.

Questi esami clinici forniscono dati oggettivi sulla qualità muscolare reale e sulla capacità contrattile del tessuto. Un calo della forza è il primo segnale di una sarcopenia indotta, permettendo di distinguere precocemente la perdita muscolare adattiva (fisiologica) da quella maladattiva (patologica).

Screening delle Carenze
Poiché oltre il 20% degli utenti sviluppa deficit entro 12 mesi a causa della severa restrizione calorica, è fondamentale monitorare i livelli ematici di Vitamina D, B12, Ferro, Zinco, Folati e Tiamina ogni 3 mesi, identificando tempestivamente carenze che rimangono spesso silenti.

Se i valori sono bassi, l’integrazione mirata è essenziale per preservare la massa magra, poiché la loro assenza inibisce la sintesi proteica muscolare.

Target Nutrizionali e Sintesi Proteica
Per mitigare il danno muscolare, è imperativo un introito proteico di almeno 1.2–1.6 g/kg/die distribuito uniformemente in pasti da 20-40g. Senza un allenamento di resistenza progressivo di almeno 360 minuti a settimana, la perdita di massa magra, che può arrivare al 40% del peso totale, è biologicamente garantita, identificando una perdita maladattiva (patologica).

Criteri di sospensione immediata
Debolezza estrema, fragilità o cadute, un declino rapido delle performance fisiche o l’incapacità di mantenere l’introito calorico sopra le 800-1000 kcal/die richiedono una rivalutazioni clinica della terapia e la possibile interruzione del trattamento.

Il test della reversibilità
Dopo la sospensione del GLP‑1, la composizione corporea andrebbe rivalutata a 1, 3 e 6 mesi per verificare la presenza di una reversibilità asimmetrica. Se il peso recuperato è composto prevalentemente da grasso, con aumento della percentuale adiposa e assenza di ricostruzione della massa magra, il pattern viene confermato. È un dato cruciale per comprendere la reale sostenibilità biologica reale della scelta.

Lascia un commento

PER APPROFONDIRE:

Riferimenti bibliografici essenziali

Wachiraphansakul N, et al (2026) Comparative Effects of Individual Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist-Based Medications on Direct Measurement of Body Composition Among Adults With Overweight or Obesity With or Without Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials. Diabetes, Obesity & Metabolism

Wang Z, et al (2026) Body Composition Changes After Bariatric Surgery or Treatment With GLP-1 Receptor Agonists. JAMA Network Open

Šantić R, et al (2026) Lean Mass and Musculoskeletal Preservation in GLP-1-Based Obesity Treatment: Nutrition, Exercise, Supplementation, and Monitoring Strategies. Metabolites

Anyiam, O., et al. (2025) How do glucagon-like Peptide-1 receptor agonists affect measures of muscle mass in individuals with, and without, type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Obesity Reviews.

Karakasis, P., et al. (2024) Effect of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and co-agonists on body composition: Systematic review and network meta-analysis. Metabolism: Clinical and Experimental.

Prokopidis, K., et al. (2025) Weighing the risk of GLP-1 treatment in older adults: Should we be concerned about sarcopenic obesity? The Journal of Nutrition, Health & Aging.

Mozaffarian, D., et al. (2025) Nutritional priorities to support GLP-1 therapy for obesity: A joint Advisory from the ACLM, ASN, OMA, and The Obesity Society. Obesity (Silver Spring, Md.).

Neeland, I., et al. (2024) Changes in lean body mass with glucagon-like peptide-1-based therapies and mitigation strategies. Diabetes, Obesity and Metabolism.

Dott. Letizia Foglieni – Medico Chirurgo – Divulgatrice scientifica – Ideatrice di Longevity & Prevention

Se desideri restare aggiornato sui prossimi contenuti, puoi seguirmi su Substack. Se hai osservazioni o domande, sarò lieta di leggerle nei commenti.

DISCLAIMER: Le informazioni contenute in questo articolo sono di carattere educativo e basate su evidenze scientifiche, ma NON costituiscono prescrizioni mediche. Ogni situazione individuale è unica. Per qualsiasi decisione riguardante la tua salute, consulta sempre il tuo medico curante o uno specialista di fiducia.

Condividi

Esiste un ormone che promette di restituire massa muscolare, ridurre il grasso addominale e migliorare sonno, energia e lucidità mentale.
La sua produzione diminuisce con l’età e, secondo una narrativa sempre più diffusa nelle cliniche anti‑aging e sui social, basterebbe reintegrarlo per invertire il declino fisiologico.

Attorno al GH e al suo mediatore, l’IGF‑1, si è sviluppato un mercato in rapida espansione che utilizza linguaggio scientifico e citazioni selettive per apparire credibile, mentre la letteratura scientifica descrive un quadro più complesso e spesso distante da quello proposto dal marketing.

Iscriviti ora

Il fascino biologico del GH: comprendere prima di intervenire

L’asse GH/IGF-1 è frequentemente promosso come una potente leva anti-aging, ma una comprensione profonda della sua fisiologia è il prerequisito indispensabile per interpretarne correttamente il declino legato all’età ed evitare i rischi di manipolazioni ormonali improprie.

Per valutare se e quando abbia senso “reintegrare” queste molecole, è necessario partire dal ruolo che svolgono nell’equilibrio di un organismo adulto sano.

Come funziona l’asse GH/IGF-1 nell’organismo adulto

L’ormone della crescita (GH) viene secreto in modo pulsatile dall’ipofisi anteriore e agisce come regolatore centrale di crescita, metabolismo e composizione corporea.

Una volta rilasciato, stimola la produzione del suo principale mediatore, il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1), che circola nel sangue legato a proteine specifiche (IGFBP) e i cui livelli sono influenzati anche dallo stato nutrizionale.

Ricerche recenti sottolineano la complessità di questo sistema: GH e IGF-1 non agiscono sempre in modo sinergico, e forzare l’aumento di entrambi attraverso la somministrazione esogena può produrre effetti biologici molto diversi da quelli attesi.

Il GH esercita anche azioni dirette all’interno dei tessuti, spesso non rilevabili con la sola misurazione dell’IGF 1 con esami di laboratorio.

In particolare, occorre distinguere tra la secrezione ipofisaria e il GH locale non ipofisario (npGH).
Quest’ultimo, a differenza del GH centrale che cala, viene indotto proprio dall’invecchiamento e facilita il danno al DNA, promuovendo un ambiente tissutale pro-proliferativo che favorisce le patologie senili.

Nell’adulto sano l’asse agisce su più fronti: promuove la sintesi proteica e la lipolisi, regola la densità ossea, mantiene la massa cardiaca fisiologica e protegge la funzione endoteliale con un’azione vasoprotettiva che contrasta l’aterosclerosi.

Il suo effetto sul metabolismo glucidico è più ambivalente: mentre in condizioni fisiologiche contribuisce alla regolazione energetica, un eccesso o una manipolazione esterna possono attenuare la segnalazione insulinica e favorire l’insulino-resistenza.

L’asse influenza inoltre le prestazioni cognitive e la regolazione dei ritmi circadiani.

È importante notare che questo equilibrio presenta una marcata differenza tra i sessi: le donne mostrano una risposta biologica all’asse GH/IGF-1 diversa rispetto agli uomini, in parte per la complessa interazione con gli steroidi sessuali, con implicazioni cliniche rilevanti che la valutazione di un singolo valore laboratoristico non è in grado di cogliere.

Con l’età, l’organismo va incontro alla cosiddetta somatopausa, caratterizzata da una riduzione graduale della secrezione di GH, con picchi meno ampi ma non necessariamente meno frequenti, un processo molto diverso dalla brusca transizione della menopausa.

Entro la fine dell’ottava decade, i livelli di GH possono sovrapporsi a quelli dei deficit patologici, rendendo il confine tra normale fisiologia e malattia difficile da definire senza test di stimolazione specifici.

I soli valori basali di IGF‑1, infatti, risentono di ampie variabilità individuali, stagionali e tecniche.

Per una valutazione accurata è essenziale integrare la misurazione dell’IGF-1 con quella della sua principale proteina legante, l’IGFBP-3.

I livelli di IGF-1 mostrano significative variazioni stagionali, con differenze marcate tra campioni primaverili, autunnali e invernali che possono inficiare l’interpretazione clinica di un singolo test.

Somatopausa: un evento fisiologico che il mercato ha trasformato in patologia

Nel panorama della medicina del benessere, la somatopausa viene spesso descritta come una sorta di “menopausa maschile” o come un declino ormonale da correggere sistematicamente.

Tuttavia, la letteratura scientifica definisce questo processo in modo molto più cauto:

Sebbene alla fine dell’ottava decade di vita i livelli di GH in un soggetto sano possano apparire sovrapponibili a quelli di un adulto con un deficit patologico documentato, questa somiglianza biochimica non equivale a una diagnosi di malattia.

Il mercato anti-aging ha costruito una narrativa potente attorno a questo fenomeno, promettendo che riportare il GH a livelli giovanili possa compensare i cambiamenti fisici legati all’età.

I sintomi che il mercato anti-aging associa alla somatopausa, come la riduzione della massa muscolare, l’aumento del grasso addominale, il calo energetico e i disturbi del sonno, sono reali, ma non possono essere imputati con certezza alla riduzione del GH.

Sono manifestazioni multifattoriali dell’avanzare dell’età, influenzate da stile di vita, stato nutrizionale, qualità del sonno, attività fisica e assetto ormonale complessivo.

Analizzando gli studi degli ultimi anni che valutano se la terapia con GH riduca i marcatori epigenetici dell’invecchiamento biologico negli adulti, emerge un quadro di profonda incertezza.

Solo una minoranza degli studi disponibili, prevalentemente condotti su modelli animali, riporta risultati favorevoli, mentre le revisioni su riviste ad alto impatto non riscontrano benefici anti-aging epigenetici coerenti negli adulti.

La restante parte delle evidenze è classificata come possibile ma si basa su studi piccoli e indiretti, insufficienti a supportare qualsiasi raccomandazione clinica.

Un esempio emblematico è il Protocollo TRIIM, frequentemente citato per dimostrare che il GH può “ringiovanire” l’età epigenetica di 1,5-2 anni.

La letteratura scientifica precisa un dettaglio fondamentale che il marketing spesso omette: quel risultato è stato ottenuto utilizzando un cocktail di GH, DHEA e metformina.
Non esiste alcuna prova solida che il GH, somministrato da solo in adulti sani, sia in grado di produrre tali effetti.

La scienza non si limita a sollevare dubbi sull’efficacia: mette in guardia anche sui costi biologici concreti di questa reintegrazione forzata.

Una revisione sistematica su anziani sani ha dimostrato che, a fronte di modifiche molto modeste della composizione corporea come 2 kg di grasso perso e 2 kg di massa magra guadagnata, si registra un aumento significativo di eventi avversi: edema, dolori articolari, sindrome del tunnel carpale e, dato ancora più preoccupante, tassi più elevati di alterata glicemia a digiuno e diabete.

Se il mercato la vede come un “guasto”, la biologia sembra interpretarla come una strategia di difesa: la riduzione della segnalazione GH/IGF-1 è infatti associata a una maggiore longevità e alla protezione dalle malattie croniche.

La Sindrome di Laron, forma congenita di deficit di IGF-1, è la prova più eclatante: questi soggetti non sviluppano quasi mai tumori maligni, suggerendo che il declino ormonale legato all’età possa essere un meccanismo evolutivo di protezione dal danno al DNA e dalla proliferazione cellulare incontrollata.

In sintesi, spingere farmacologicamente l’asse somatotropo verso i livelli della prima età adulta, non significa curare un deficit, ma interferire con un equilibrio che la medicina ufficiale, rappresentata dall’Endocrine Society, non ritiene giustificabile alterare, in assenza di una patologia ipofisaria accertata.

Le evidenze epigenetiche

La ricerca sull’uso dell’ormone della crescita come modulatore degli “orologi biologici” è un ambito affascinante ma ancora estremamente acerbo.

Sebbene il mercato anti-aging promuova il GH come uno strumento per “resettare” l’età cellulare, il Misuratore di Consenso scientifico (o Consensus Meter) basato sulle evidenze attuali invita alla massima prudenza.

Solo il 13% degli studi (prevalentemente su modelli animali) riporta risultati favorevoli, mentre il 25% delle revisioni e degli studi epidemiologici più autorevoli nega esplicitamente la presenza di benefici anti-invecchiamento o epigenetici coerenti negli adulti sani.

Un dettaglio tecnico fondamentale emerso nel 2025 riguarda la contrapposizione biologica tra ormone e mediatore: il GH somministrato a soggetti con deficit sembra esercitare effetti anti-aging rilevabili solo dopo aver “sottratto” l’influenza dell’IGF-1, che agisce invece come un fattore pro-aging.

L’unico studio frequentemente citato a sostegno di un effetto epigenetico favorevole del GH è il Protocollo TRIIM, che ha riportato una riduzione dell’età biologica stimata di circa 1,5-2 anni in un piccolo gruppo di uomini sani trattati con una combinazione di GH, DHEA e metformina.
E’ un dato che il marketing cita sistematicamente omettendo che il contributo isolato del GH è impossibile da isolare in un regime multifarmacologico di questo tipo.

Lasciando da parte i dettagli tecnici, ciò che conta è la posizione univoca delle principali società scientifiche.

Cosa promette il mercato, cosa dice la ricerca: il vero rapporto benefici-rischi

La narrativa del mercato anti-aging presenta i benefici della terapia con GH come evidenti e i rischi come rari o reversibili.

Una revisione sistematica che ha analizzato studi randomizzati controllati su adulti anziani sani ha quantificato con precisione il profilo rischio-beneficio di questa reintegrazione forzata. Secondo l’Endocrine Society e le ricerche più recenti di Cappola e colleghi, i benefici osservati erano effettivamente modesti, con una perdita di grasso corporeo di circa 2 chilogrammi e un guadagno di massa magra di circa 2 chilogrammi.

Questi cambiamenti sono ben al di sotto di quello che un programma di esercizio fisico regolare potrebbe raggiungere senza intervento farmacologico e, dato molto rilevante, è la presenza di un tasso significativamente elevato di eventi avversi.

I segnali clinici più ricorrenti includono la ritenzione idrica (edema), i dolori articolari (artralgia) e i sintomi della sindrome del tunnel carpale e, dato ancora più preoccupante, tassi elevati di alterata glicemia a digiuno e diabete manifesto.

In alcuni casi è stata documentata anche la comparsa di ginecomastia.

Sebbene alcuni di questi effetti siano descritti come dose-dipendenti e reversibili, essi rappresentano una complicazione frequente che inficia il rapporto rischio-beneficio in un soggetto che non presenta un deficit patologico.

L’impatto sul metabolismo glucidico rappresenta la preoccupazione più rilevante per la salute a lungo termine.
L’esposizione cronica a livelli elevati di GH, un modello ben studiato nei pazienti affetti da acromegalia, attenua direttamente la segnalazione insulinica e stimola la lipolisi, riducendo l’assorbimento di glucosio nei tessuti periferici.

In pazienti con predisposizione metabolica al diabete, questo effetto diventa clinicamente rilevante e potenzialmente pericoloso.

Secondo Scarano e il suo team, che ha seguito pazienti con terapia sostitutiva a lungo termine, i parametri cardiovascolari e metabolici migliorano nei soggetti con deficit documentato di GH, ma in adulti sani il profilo cambia radicalmente: il GH circolante può accelerare l’aterosclerosi in soggetti con profili lipidici compromessi, aggiungendo un livello di rischio che non emerge nei trial a breve termine.

Questa è la ragione per cui l’Endocrine Society non raccomanda il GH come intervento anti-aging negli adulti sani.

Oltre agli effetti metabolici, la ricerca evidenzia pericoli a livello cellulare e sistemico:

• Danno al DNA: livelli suprafisiologici di GH possono favorire l’infiammazione e il danno genomico, facilitando un ambiente tissutale pro-proliferativo che può accelerare la progressione di patologie senili.

• Rischi Cardiovascolari: L’eccesso cronico di ormone è associato a un aumento del rischio di ipertrofia cardiaca e altre complicanze cardiovascolari, rendendo incerta la sicurezza a lungo termine di queste pratiche.

Inoltre il mercato grigio dei peptidi desta preoccupazione alla comunità scientifica. L’uso di secretagoghi non approvati come CJC-1295 e ipamorelin introduce rischi aggiuntivi legati all’immunogenicità, con la possibilità di reazioni potenzialmente letali come l’anafilassi.

Specificamente per il CJC-1295, sono state segnalate preoccupazioni per tachicardia e reazioni vasodilatatorie sistemiche.

L’andamento a “U” della mortalità osservato negli studi epidemiologici conferma che sia i livelli troppo bassi che quelli eccessivamente alti di IGF-1, si associano a un maggior rischio di morte per cancro, malattie cardiovascolari e tutte le cause.

Il paradosso biologico: meno GH, più protezione

La narrativa commerciale del GH come “elisir di giovinezza” si scontra con un paradosso biologico fondamentale: invece di un guasto da riparare, il declino della secrezione di GH con l’età sembra rappresentare un meccanismo di protezione naturale contro il cancro e altre malattie croniche.

Una bassa segnalazione dell’asse GH/IGF-1 è infatti costantemente associata a una maggiore longevità e a una riduzione del danno al DNA, mentre livelli elevati promuovono la progressione tumorale e l’invecchiamento accelerato.

L’esempio più affascinante negli esseri umani è la Sindrome di Laron, deficit congenito di IGF-1: questi pazienti raramente sviluppano cancro, mentre nella popolazione generale l’incidenza è documentata e rilevante.

Grandi studi epidemiologici come EPIC-Heidelberg e UK Biobank confermano questo paradosso, evidenziando che livelli elevati di IGF-1 si associano a un incremento del rischio del 25% per il tumore alla mammella e del 31% per quello alla prostata.

Questo rischio è aggravato dal fatto che l’invecchiamento induce già una produzione autonoma di GH locale non ipofisario (npGH) direttamente nei tessuti, il quale facilita il danno al DNA e promuove un ambiente pro-proliferativo, agendo come un acceleratore delle patologie senili anziché come un rimedio.

Proprio per questo, la ricerca d’avanguardia suggerisce un radicale cambio di paradigma:
mentre il mercato spinge per la “reintegrazione” sistemica, la scienza propone di abrogare o bloccare la segnalazione di questo GH locale come reale strategia anti-aging per prevenire il danno cellulare.

GH quando serve, GH quando non serve: la differenza tra terapia legittima e manipolazione

Tutto ciò che è stato discusso finora riguarda l’uso improprio del GH negli adulti sani, al di fuori di qualsiasi contesto medico legittimo.

La situazione cambia radicalmente quando esiste una patologia documentata: il deficit di ormone della crescita nell’adulto (AGHD), causato da lesioni ipofisarie, traumi cranici, tumori cerebrali o malattie sistemiche.

In questi pazienti, la terapia sostitutiva con GH ricombinante è medicalmente indicata, ha un profilo di sicurezza ragionevole e produce benefici documentati: miglioramento della composizione corporea, aumento della densità minerale ossea, miglioramento della qualità della vita e riduzione della morbilità e mortalità cardiovascolare.

La distinzione è cruciale: nel deficit patologico, si ripristina un equilibrio fisiologico perso, negli adulti sani, si cerca di forzare uno stato suprafisiologico.

La diagnosi di AGHD richiede test di stimolazione specifici, non semplici misurazioni di IGF-1 basale, e deve essere eseguita in contesti clinici specializzati da endocrinologi con competenza riconosciuta.

Il problema è la sua prescrizione off-label in persone sane, senza indicazione medica legittima, da parte di cliniche anti-aging e professionisti che ignorano volontariamente la letteratura scientifica.

Condividi Longevity and Prevention

Guida pratica: come orientarsi tra marketing e medicina delle evidenze

Nella pratica quotidiana, orientarsi tra le promesse del mercato e la realtà biologica richiede un approccio basato sulla prudenza e sulla consapevolezza che il declino dell’ormone della crescita non è un “guasto” da riparare con il fai-da-te.

Ecco come comportarsi concretamente per proteggere la propria salute senza cadere nella trappola degli integratori o dei farmaci non necessari:

• Diffidare da qualsiasi promessa di “ripristino del GH giovanile” offerta al di fuori di contesti medici specializzati con diagnosi formale di deficit documentato.

• Evitare l’assunzione di composti venduti online o in circuiti non ufficiali sotto forma di “peptidi secretagoghi” del GH come CJC-1295, Ipamorelin o MK-677.
  Queste sostanze operano spesso al di fuori della supervisione regolatoria e possono causare reazioni potenzialmente letali documentate come l’anafilassi.
  Prodotti come l’MK-677 possono peggiorare il profilo dei lipidi e degli enzimi epatici. L’assunzione di tali sostanze in soggetti sani non ha una base di sicurezza documentata e può portare a complicazioni cardiovascolari e metaboliche.

• Non confidare negli integratori “pro-GH” (arginina, lisina, ornitina, formulazioni fitoterapiche): la loro capacità effettiva di modificare i livelli di GH circolanti è trascurabile e priva di evidenze robuste.

• Sospettare di testimonial che riferiscono “trasformazioni” dovute a GH o peptidi: sono lo strumento principale del marketing anti-aging per convincere persone sane ad affrontare rischi documentati.

• Investire in ciò che funziona, come l’esercizio fisico regolare ad alta intensità, l’adeguato apporto proteico, la qualità del sonno, la gestione dello stress e i controlli medici periodici con specialisti credibili.
  L’attività fisica ad alta intensità aumenta naturalmente la produzione di ormone della crescita anche negli anziani, offrendo un modo per contrastare i cambiamenti legati all’età senza i rischi di tossicità o di squilibrio associati alla somministrazione esogena.

• Accettare la “protezione” della somatopausa cambiando la prospettiva sul calo ormonale: nella vita quotidiana, bisogna considerare i livelli ridotti di GH e IGF-1 come uno scudo protettivo naturale.

La vera medicina della longevità non risiede nel forzare un ritorno biochimico al passato, ma nel rispettare quel declino ormonale che la natura ha affinato come un sofisticato scudo protettivo.

PER APPROFONDIRE: i pilastri della longevità

Riferimenti bibliografici essenziali

Rigamonti, A., et al. (2025) Evaluation of Epigenetic Age Acceleration in Growth Hormone (GH)-Deficient Children After 6 Months of Recombinant Human GH Replacement Therapy: Anti-Ageing GH vs. Pro-Ageing Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1)? Journal of Clinical Medicine.

Fernández-Garza, L. E., et al. (2025) Growth hormone and aging: a clinical review. Frontiers in Aging.

Cappola, A. R., et al. (2023) Hormones and aging: An Endocrine Society scientific statement. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.

Mukama, T., et al. (2023) IGF-1 and risk of morbidity and mortality from cancer, cardiovascular diseases, and all causes in EPIC-Heidelberg. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.

Laron, Z., Werner, H. (2023) Congenital IGF-1 deficiency protects from cancer: lessons from Laron syndrome. Endocrine-Related Cancer.

Dott. Letizia Foglieni – Medico Chirurgo – Divulgatrice scientifica – Ideatrice di Longevity & Prevention

Se desideri restare aggiornato sui prossimi contenuti, puoi seguirmi su Substack. Se hai osservazioni o domande, sarò lieta di leggerle nei commenti.

Iscriviti ora

DISCLAIMER: Le informazioni contenute in questo articolo sono di carattere educativo e basate su evidenze scientifiche, ma NON costituiscono prescrizioni mediche. Ogni situazione individuale è unica. Per qualsiasi decisione riguardante la tua salute, consulta sempre il tuo medico curante o uno specialista di fiducia.

Un termine ovunque, una definizione quasi mai data

I mitocondri sono tra le parole più ricorrenti della divulgazione scientifica contemporanea: un termine abusato nei post sul benessere, nei podcast sulla nutrizione, nei corsi di biohacking e persino nelle conversazioni quotidiane, dove integratori e pratiche di vario tipo vengono presentati come attivatori mitocondriali.

Nonostante la frequenza con cui vengono nominati, raramente viene fornita una definizione che vada oltre il concetto astratto di “energia”.
Si parla di “potenziare i mitocondri” o di “ricaricarli”, trattandoli spesso come entità mistiche responsabili di ogni calo di forma, senza mai spiegare realmente di cosa si tratti dal punto di vista biologico e funzionale.

La definizione più diffusa, quella di “centrali energetiche della cellula”, è utile per orientarsi ma parziale: descrive solo la parte più intuitiva del loro ruolo.

Secondo Suomalainen e Nunnari (2024), i mitocondri non si limitano a produrre energia: la regolano, la modulano, leggono lo stato della cellula e traducono le sue necessità in segnali biochimici, mantenendo l’equilibrio tra produzione e consumo.

Dire che i mitocondri producono energia non è errato, bensì riduttivo: recenti studi su segnalazione mitocondriale, come quelli di Liu e colleghi (2025), descrivono mitocondri che non si limitano a generare ATP, la molecola che le cellule utilizzano come carburante, ma monitorano continuamente lo stato della cellula, rispondono ai segnali interni e si adattano in modo dinamico allo stress, alla temperatura e alla disponibilità di nutrienti.

Inoltre, i mitocondri gestiscono un sistema interno di segnalazione, dove i radicali liberi (ROS) sono utilizzati non solo come scarti di produzione, ma come veri messaggeri per regolare numerosi processi vitali.

Un mitocondrio in salute non è semplicemente quello che raggiunge la massima efficienza metabolica, ma quello che mantiene una buona capacità di adattarsi ai diversi contesti cellulari.

Oggi, grazie a nuove tecnologie applicate all’essere umano, come l’analisi di biopsie del muscolo scheletrico e lo studio approfondito delle cellule del sangue, sappiamo che la loro funzione è molto più articolata e dinamica di quanto ipotizzato finora.

Iscriviti ora

Da dove nasce questa narrazione semplificata

L’immagine della “centrale energetica” non nasce dal marketing del benessere, ma dai libri di biologia scolastica.
È una semplificazione utile per chi studia per la prima volta la cellula, meno utile per chi, da adulto, cerca di capire cosa significhi davvero avere una buona energia cellulare.

Questa riduzione concettuale ha finito per dipingere i mitocondri come modelli troppo rigidi e poco realistici.

Ciò che emerge dai nuovi studi è invece l’immagine di una rete dinamica, che cambia forma e funzione persino nell’arco delle 24 ore in modo continuo e contestuale: una sincronizzazione che si perde con l’avanzare dell’età e con l’obesità, seguendo ritmi precisi che la metafora della centrale statica non riesce a catturare.

Ridurli a meri produttori di ATP impedisce di cogliere la complessità della loro funzione, che include anche la qualità e la coordinazione della loro attività.

Il mercato della longevità e del biohacking ha semplicemente ereditato questa formula pronta e l’ha usata come base per costruire narrazioni molto più ambiziose di quanto i dati dimostrino, promettendo di “riattivare”, “potenziare” o “ricaricare” i mitocondri con prodotti che raramente sono stati testati per questo scopo specifico.

Cosa sono i mitocondri

Per capire perché la formula della centrale energetica non basta, bisogna guardare da vicino cosa sono i mitocondri e come si comportano.

I mitocondri non sono nati insieme al resto della cellula. Miliardi di anni fa erano batteri a vita autonoma, poi incorporati da una cellula più grande in un rapporto reciprocamente vantaggioso.
Ne resta traccia ancora oggi nel loro DNA, distinto da quello del nucleo e trasmesso quasi sempre per via materna.

I mitocondri vanno considerati come organelli capaci di interpretare i segnali biochimici della cellula, non come semplici produttori di energia.

Sono organelli complessi, dotati di una propria struttura interna, modulano la risposta energetica in base al contesto e si adattano alle necessità dei vari tessuti.

Si comportano come sensori sofisticati che integrano informazioni provenienti dall’esterno e dall’interno dell’organismo: rilevano la temperatura, i nutrienti disponibili, il livello di stress e persino il ritmo del nostro sonno.

Possono influenzare la funzione dell’intera cellula e persino di tessuti lontani inviando segnali metabolici precisi.

Questa reattività è ciò che sostiene la nostra capacità di adattamento: un mitocondrio funzionante alterna fasi attive a fasi di ripristino, necessarie per la riparazione cellulare.

Studi su biopsie muscolari umane, come quello di Gemmink e al.(2023), mostrano come i I mitocondri si fondono tra loro, si dividono, cambiano forma in continuazione, componendo una rete che si riorganizza in base alle necessità della cellula.

La rete si espande o si restringe in base al fabbisogno energetico, isolando le parti danneggiate quando necessario.

È un comportamento più simile a quello di un tessuto vivo che a quello di componenti elettrici fissi, e spiega perché il numero e la forma dei mitocondri variano moltissimo da un tipo di cellula all’altro.

Le cellule del muscolo cardiaco e del fegato, che hanno un fabbisogno energetico elevato e continuo, ne contengono migliaia; altre cellule, con esigenze più modeste, molto meno.

Il segnale redox: i radicali liberi come messaggeri

Nel linguaggio comune i radicali liberi, o ROS, hanno quasi sempre una connotazione negativa: sono presentati come scarti tossici da neutralizzare con antiossidanti, responsabili del danno cellulare e citati spesso, a torto, come causa diretta di ogni malessere legato all’avanzare dell’età.

La realtà biologica è più articolata.

I mitocondri producono ROS come sottoprodotto naturale della respirazione cellulare, ma una parte di questi radicali non viene semplicemente smaltita: viene utilizzata come segnale per comunicare alla cellula quale comportamento adottare.
Ad esempio, i radicali liberi sono fondamentali per regolare correttamente il segnale dell’insulina, per decidere quando una cellula deve specializzarsi o per avviare la guarigione di una ferita.

Questo significa che il danno e il segnale condividono la stessa molecola: cambia solo la quantità e il contesto in cui viene prodotta.

Il danno, e quindi la senescenza cellulare precoce, non nasce dalla loro presenza, ma dalla perdita di questo equilibrio, quando la produzione di segnali supera la capacità della cellula di gestirli.

È un meccanismo che vale la pena di conoscere anche perché la loro produzione varia nel tempo e risponde ai cambiamenti metabolici dell’organismo.

Un orologio interno: la funzione che cambia nelle 24 ore

E’ fondamentale sapere che questa complessa attività dei mitocondri non è uguale in ogni momento della giornata: hanno un proprio ritmo interno che coinvolge anche la struttura fisica.

Negli individui giovani e sani, la forma della rete mitocondriale e le loro capacità seguono un’oscillazione precisa di 24 ore, perfettamente sincronizzata con i ritmi biologici dell’organismo.

La massima capacità respiratoria mitocondriale nel muscolo scheletrico è coordinata con l’orologio biologico e diversi segnali endocrini.

In particolare, l’attività mitocondriale oscilla in parallelo con i livelli di cortisolo, insulina e glucosio, suggerendo che il picco di efficienza energetica avvenga durante le ore diurne, quando il corpo deve gestire attivamente i nutrienti e lo stress fisico.

Mentre durante il giorno i mitocondri si concentrano sulla produzione intensiva di ATP (energia), durante la notte e il sonno passano a una fase definita “restorative” (di ripristino) in cui la loro attività principale non è la massima produzione energetica, ma il riequilibrio redox, la gestione dei radicali liberi e il supporto alle risposte immunitarie.

Questa ritmicità rappresenta un indicatore affidabile di salute energetica: sappiamo che con l’avanzare dell’età o in condizioni di obesità, questa sincronizzazione cellulare tende a perdere regolazione, i mitocondri appaiono più frammentati, la capacità di produrre energia diminuisce e scompaiono i picchi di attività tipici dei soggetti più giovani, conducendo a una condizione di fragilità energetica.

La qualità del segnale energetico nella vita quotidiana

Restituire ai mitocondri la loro complessità non è solo un esercizio accademico, ma una necessità per chiunque voglia occuparsi seriamente di longevità.

Sapere che sono sensori dinamici e ritmici ci permette di distinguere tra ciò che è marketing e ciò che è biologia solida.

Il mercato del benessere e del biohacking ha spesso ereditato la formula semplificata della “centrale energetica” per costruire narrazioni estremamente ambiziose.

Se la retorica degli integratori è spesso incerta, la ricerca clinica ci suggerisce due pilastri fondamentali su cui possiamo agire con prove concrete:

• L’esercizio fisico: l’attività fisica, in particolare l’allenamento ad alta intensità (HIIT) è oggi l’intervento non farmacologico più solido.
  Come dimostrato da Harmsen et al. (2023), soggetti con insulino-resistenza sottoposti a 12 settimane di HIIT aumentano significativamente la respirazione mitocondriale e riducono la glicemia media delle 24 ore.
  
  L’esercizio agisce come un segnale che modula la flessibilità mitocondriale e la preparazione alle richieste energetiche.

• Il sonno: non è una pausa dall’attività, ma la fase in cui i mitocondri passano alla modalità “restorative” (di ripristino).
  

  Una migliore efficienza del sonno è direttamente associata a una bioenergetica più robusta nelle cellule del sangue e a un maggior numero di copie di DNA mitocondriale.
  
  Al contrario, la variabilità del sonno e la sua scarsa qualità sono marcatori precoci di infiammazione sistemica e riducono la riserva energetica cellulare.

  ---

Conclusioni

I mitocondri sono il cuore di un sistema di segnalazione che regola quando e come il corpo usa l’energia. Quello che la ricerca oggi ci insegna è semplice: la qualità di questo sistema conta più della semplice quantità di energia prodotta. Su questo fondamento possiamo costruire strategie di prevenzione concrete e sostenute da evidenze.

La prevenzione autentica nasce solo dove finisce lo slogan e comincia la scienza.

Condividi

Per approfondire:

Riferimenti bibliografici essenziali

Murillo-Cancho, M., et al. (2026). Sleep deterioration as a systems-level readout of aging biology: integrating metabolic, inflammatory and circadian mechanisms. Ageing Research Reviews.

Liu, Z., et al. (2025). Mitochondrial genetics, signalling and stress responses. Nature Cell Biology.

Shen, Y., et al. (2025). Cross-Organ Mitochondrial Communication in Stress and Disease. Annual Review of Pharmacology and Toxicology.

Suomalainen, A., & Nunnari, J. (2024). Mitochondria at the crossroads of health and disease. Cell, 187(3), 528-556.

Gemmink, A., et al. (2023). Twenty-four hour rhythmicity in mitochondrial network connectivity and mitochondrial respiration. Molecular Metabolism, 68, 101667.

Harmsen, J. F., et al. (2023). Exercise training modifies skeletal muscle clock gene expression but not 24-hour rhythmicity in substrate metabolism. Journal of Physiology, 601(11), 2139-2155

Dott. Letizia Foglieni – Medico Chirurgo – Divulgatrice scientifica – Ideatrice di Longevity & Prevention

Se desideri restare aggiornato sui prossimi contenuti, puoi seguirmi su Substack. Se hai osservazioni o domande, sarò lieta di leggerle nei commenti.

Iscriviti ora

DISCLAIMER: Le informazioni contenute in questo articolo sono di carattere educativo e basate su evidenze scientifiche, ma NON costituiscono prescrizioni mediche. Ogni situazione individuale è unica. Per qualsiasi decisione riguardante la tua salute, consulta sempre il tuo medico curante o uno specialista di fiducia.

Lascia un commento

Il nostro metabolismo è regolato da un complesso meccanismo di segnali biologici che nascono dall’interazione tra sistema immunitario, barriera intestinale e microbioma.
Quando tale equilibrio viene compromesso da agenti esterni, come alimentazione scorretta, stress cronico, sonno insufficiente, antibiotici, scarsa attività fisica, s’instaura quello che la comunità scientifica definisce metabolic noise, rumore metabolico.
Non è una malattia, è una descrizione biologica precisa.

Cos’è il metabolic noise

Per comprendere il concetto di metabolic noise (rumore metabolico), è utile chiarire prima la distinzione terminologica tra microbiota e microbioma, termini spesso usati come sinonimi ma che indicano realtà diverse.

Nell’intestino vivono circa 37 trilioni di microorganismi, batteri, virus, funghi, protozoi e altre specie che insieme costituiscono il microbiota.

Il microbioma, invece, è un concetto più ampio, include non solo i microrganismi, ma anche il loro DNA, i metaboliti che producono, le vie biochimiche che attivano e le interazioni che instaurano tra loro e con l’organismo umano.
È, in altre parole, l’ecosistema funzionale che emerge da questa comunità.

Il metabolic noise non nasce semplicemente dalla presenza o assenza di specifici batteri, ma dall’alterazione del sistema di segnali biochimici che coordinano il “dialogo” tra microbioma e ospite.

Questa condizione genera un “rumore” che compromette l’integrità della barriera intestinale, favorendo l’ingresso di molecole proinfiammatorie che danneggiano il sistema immunitario e l’efficienza metabolica, alimentando così i processi di inflammaging e il declino funzionale dell’organismo.

Negli ultimi vent’anni, la ricerca ha trasformato il microbioma da curiosità biologica a protagonista del metabolismo umano.

Il metabolismo come sistema di segnali

Il metabolismo non è un insieme passivo di reazioni chimiche, ma una rete dinamica di comunicazione dove il microbioma agisce da fulcro centrale.

In un individuo sano esiste un perfetto dialogo tra intestino e organi periferici, come fegato e muscoli, permettendo una gestione ottimale di lipidi e glucosio.

Il microbioma funge da regolatore di segnali, mantiene in perfetto stato le funzioni biochimiche garantendo quella che i ricercatori definiscono resilienza metabolica, ossia la capacità dell’organismo di adattarsi rapidamente alle variazioni metaboliche senza perdere efficienza.

Il metabolismo non è una singola voce che dice “brucia calorie” o “immagazzina grasso”, ma un sistema integrato in cui il pancreas produce insulina che comunica alle cellule, le cellule rispondono, e nel mezzo il microbiota ascolta, commenta, e modula costantemente il dialogo.

Questo dialogo funziona esclusivamente attraverso i segnali: il glucosio è un segnale, come lo è l’insulina o gli acidi grassi a catena corta prodotti dal microbiota quando fermentano la fibra, sono segnali potentissimi che attraversano la barriera intestinale.

Gli acidi biliari comunicano con i recettori metabolici e l’infiammazione invia segnali d’allarme che qualcosa non funziona.

Una distorsione di questi segnali o una loro dissonanza funzionale dà origine al metabolic noise, compromettendo la salute sistemica e accelerando il declino biologico dell’organismo.

Condividi Longevity and Prevention

Quando il segnale si altera

Nel metabolic noise i segnali biologici non scompaiono, si disorganizzano.

Il “rumore” cresce, come nel caso dell’assorbimento del glucosio in cui le cellule beta del pancreas ricevono l’ordine di produrre insulina, ma nello stesso momento ricevono anche segnali infiammatori: ecco due impulsi contradditori che “confondono” la cellula.

Questo accade quando il microbiota si squilibria e perde diversità batterica, in particolare la proporzione tra specie benefiche e patogene si inverte e non produce i metaboliti che mantengono l’ordine: s’instaura ciò che la medicina chiama disbiosi.

Nel metabolic noise, il microbiota produce sempre più molecole proinfiammatorie e sempre meno composti stabilizzanti: è il rovesciamento del dialogo metabolico.

La barriera intestinale, privata dei segnali protettivi che il microbiota dovrebbe fornire, inizia a perdere integrità e le molecole che non dovrebbero circolare nel sangue, lipopolisaccaridi, frammenti batterici e metaboliti infiammatori attraversano la barriera.
Il sistema immunitario, costantemente esposto a queste intrusioni, permane in uno stato di infiammazione cronica di basso grado.

Il microbioma come modulatore del segnale metabolico

Il microbioma intestinale opera come un sofisticato centro di smistamento di segnali biochimici, agendo non come un semplice ospite, ma come un regolatore attivo della sensibilità insulinica e del metabolismo dei lipidi, attraverso dei “messaggeri” specifici.
Questa funzione di modulazione è ciò che permette di mantenere la resilienza metabolica e contrastare i processi di aging.

SCFA: i segnali che migliorano la comunicazione

Gli SCFA (acidi grassi a catena corta) sono i principali metaboliti derivati dalla fermentazione delle fibre alimentari da parte del microbiota intestinale rappresentando i principali segnali positivi nel sistema di comunicazione biochimica tra microbioma e ospite.
Agiscono come messaggeri essenziali per mantenere la resilienza immunometabolica e ridurre la distorsione dei segnali cellulari.

La loro presenza contrasta il metabolic noise, poiché migliorano la sensibilità insulinica e forniscono istruzioni biochimiche chiare che prevengono la dissonanza funzionale tipica dell’aging.

La fibra dietetica entra nel colon, i batteri la fermentano e producono acetato, propionato e butirrato: tre acidi grassi a catena corta che funzionano come messaggeri tra il microbiota e il metabolismo dell’ospite.

Il butirrato, in particolare, rafforza le tight junction, strutture che regolano la permeabilità della barriera intestinale e attiva recettori specifici che amplificano la sensibilità insulinica e riducono l’infiammazione sistemica, mantenendo metabolicamente integra la barriera.

Come dimostrano studi recenti, Gli SCFA modulano marcatori infiammatori sistemici come IL-6, CRP e LPS, evidenziando come la qualità del segnale metabolico dipenda dalla capacità del microbioma di generare molecole stabilizzanti che nella disbiosi si riducono drasticamente.

È per questa ragione che la fibra non è semplicemente digestione, ma un vero driver della salute metabolica e della resilienza che contrasta il declino biologico.

Esistono inoltre altri metaboliti prodotti dal microbioma che influenzano la regolazione energetica e la risposta infiammatoria dell’organismo, contribuendo alla qualità complessiva del segnale metabolico.

Barriera intestinale, LPS e rumore infiammatorio

L’integrità della barriera intestinale dipende da un complesso equilibrio tra epitelio, giunzioni serrate e strato mucoso, che cooperano per prevenire l’ingresso sistemico di “segnali di disturbo”, mantenendo l’organismo in uno stato di equilibrio immunometabolico.

Quando questa protezione viene meno a causa di una disbiosi o di fattori legati allo stile di vita, si verifica il passaggio del lipopolisaccaride (LPS), una potente molecola pro-infiammatoria, derivata da una specie di batteri (Gram-negativi) che agisce come il principale generatore di rumore infiammatorio una volta immessa nel sangue.

Questo processo diventa critico durante l’aging, come evidenziato da recenti review sull’inflammaging.

La riduzione della diversità microbica indebolisce progressivamente la barriera, aumentando l’esposizione sistemica a input infiammatori che favoriscono la fragilità e la perdita di resilienza metabolica.”

Condividi

Interventi sul microbioma: cosa funziona davvero

La ricerca sta chiarendo quali strategie migliorano il dialogo tra microbioma e metabolismo, con evidenze sempre più solide che indicano pochi interventi mirati capaci di ripristinare la qualità del segnale metabolico e ridurre il rumore.

Dieta e pattern alimentari

L’alimentazione è il principale strumento di modulazione del segnale metabolico: non è il singolo alimento a fare la differenza, ma l’adozione di abitudini alimentari che favoriscono la produzione di composti utili al mantenimento dell’equilibrio metabolico.

Tra gli elementi che incidono maggiormente sulla salute rientra l’apporto di fibre alimentari, che forniscono il substrato necessario ai processi fermentativi da cui derivano i segnali positivi, tra cui il butirrato.

È proprio grazie a questo composto che il segnale metabolico diventa più regolare e resiliente: il butirrato rafforza la barriera intestinale, sostiene l’integrità delle giunzioni serrate e contribuisce a migliorare la sensibilità insulinica.

I polifenoli, presenti in frutta, verdura, tè e cacao, agiscono come “prebiotici selettivi” favorendo la crescita di batteri benefici che modulano il rumore infiammatorio sistemico.

Una dieta povera di alimenti ultra-processati riduce l’ingresso di molecole di disturbo come il LPS nel circolo sanguigno, permettendo al sistema immunitario di uscire dallo stato di allerta costante tipico dell’aging.

Probiotici, prebiotici e postbiotici

Oltre alla dieta, la comunità scientifica ha individuato tre strumenti specifici per regolare il dialogo tra microbioma e metabolismo: i prebiotici, i probiotici e i postbiotici.

Prebiotici
I prebiotici, come fibre alimentari e polifenoli, sono composti non digeribili che selezionano e amplificano la crescita di batteri benefici già presenti nel microbiota, senza introdurre microrganismi esterni.

La loro efficacia é strettamente legata alle caratteristiche uniche di ogni persona: non esiste una soluzione universale.

Fattori come lo stile di vita e lo stato infiammatorio dell’ospite influenzano profondamente il modo in cui l’organismo utilizza i prebiotici.

Questa variabilità spiega perché la ricchezza genica del microbiota è un indicatore cruciale per prevedere chi risponderà meglio ai prebiotici e chi avrà miglioramenti nella sensibilità insulinica.

La fibra alimentare, gli oligofruttosidi e l’inulina sono prebiotici naturali che stabilizzano l’ecosistema microbico e mantengono la produzione di SCFA costante nel tempo.

Probiotici
I probiotici sono microrganismi vivi utilizzati con l’intento di migliorare l’equilibrio del microbiota, ma la ricerca mostra risultati contrastanti : la maggior parte dei probiotici più comuni non colonizza stabilmente nell’intestino, persiste solo durante la supplementazione e scompare una volta interrotta.

Gli studi di Danne e Sokol mostrano che il successo di un probiotico dipende dalla “nicchia ecologica” disponibile: in un sistema saturo o infiammato, i nuovi batteri faticano a integrarsi e a contribuire al dialogo microbioma‑metabolismo.

Il beneficio metabolico che generano è modesto e dipende fortemente dalla composizione microbica individuale del ricevente, rendendo gli effetti sulla sensibilità insulinica variabili e difficili da prevedere.

Per questo motivo l’attenzione si sta spostando verso probiotici di “prossima generazione”, ceppi selezionati perché associati a un miglioramento documentato della sensibilità insulinica, come alcune specie appartenenti ai gruppi Christensenellaceae o Roseburia correlati a un miglioramento del profilo glicemico (HOMA-IR).

Questi specifici gruppi batterici agiscono come stabilizzatori, aiutando a ridurre la dissonanza funzionale e il declino biologico tipico dell’aging.,

Postbiotici
I postbiotici rappresentano l’ultima frontiera della ricerca sul microbiota: non sono batteri vivi, ma metaboliti microbici stabilizzati, estratti direttamente da ceppi batterici selezionati e utilizzati come supplementi.

Si tratta di prodotti “pronti all’uso” come il butirrato, che inviano segnali benefici senza richiedere la colonizzazione intestinale.

Il vantaggio è immediato: questi metaboliti inviano istruzioni di “pulizia” al metabolismo senza dover attendere che i batteri intestinali li producano autonomamente attraverso la fermentazione della fibra.

Contengono SCFA, acidi biliari modificati e altre molecole bioattive che esercitano effetti anti-infiammatori e, come dimostrano gli studi di Van der Vossen, comunicano direttamente con il DNA attraverso meccanismi epigenetici.

In particolare, questi segnali supportano anche la funzione dei mitocondri, le piccole centrali energetiche delle cellule, contribuendo a mantenerli metabolicamente giovani ed efficienti nella gestione degli zuccheri.

I postbiotici non si limitano a calmare l’infiammazione sistemica, ma ripristinano la resilienza metabolica riducendo le interferenze che generano il metabolic noise.

Tuttavia, i postbiotici sono ancora in fase di ricerca clinica e mancano dati solidi sull’efficacia e la durata dei loro effetti a lungo termine.

La strategia più efficace rimane quella di sostenere il microbiota endogeno attraverso la dieta e gli stili di vita, piuttosto che tentare di sostituirlo con metaboliti esogeni.

Se i probiotici sono gli “operai” e i prebiotici il loro “nutrimento”, i postbiotici sono il messaggio finale che ripristina l’ordine metabolico e riduce il rumore biologico che accelera l’aging.

Cosa possiamo fare nella pratica

Dopo aver chiarito i meccanismi che regolano il dialogo tra microbioma e metabolismo, è utile comprendere quali scelte quotidiane possono sostenere un segnale metabolico più stabile per contrastare il metabolic noise.

Ridurre il rumore metabolico con scelte quotidiane

Ridurre il rumore metabolico significa agire sui fattori esterni che disorganizzano i segnali tra microbioma e organismo.

Aumentare il consumo di verdure, frutta, legumi e cereali integrali significa fornire costantemente ai batteri benefici substrato per mantenere il microbioma stabile e funzionale.

Limitare gli alimenti ultra-processati è l’azione più immediata; questi alimenti contengono additivi, zuccheri raffinati e grassi trans che alimentano la disbiosi e aumentano la produzione di molecole pro-infiammatorie.

Inoltre indeboliscono la barriera intestinale, favorendo il passaggio del LPS nel circolo sanguigno, il principale generatore di rumore infiammatorio. Riducendo questo carico, il sistema immunitario esce dallo stato di vigilanza costante.

Anche limitare l’assunzione di cibo a una finestra temporale definita durante il giorno, aiuta il sistema a resettarsi, riducendo le oscillazioni di glucosio e permettendo al microbiota di rigenerarsi completamente.

Sincronizzare i ritmi circadiani è un’ottima strategia: il metabolismo e il microbiota seguono un orologio biologico preciso.

Durante la notte, il microbiota si rigenera, la barriera intestinale si ripara, l’infiammazione sistemica scende.

Una notte di sonno insufficiente compromette questi processi e aumenta il metabolic noise.

Sette-otto ore di sonno costante sono uno degli interventi più sottovalutati per la resilienza metabolica.

La gestione dello stress cronico è un’altra strategia efficace per annullare il metabolic noise.
Lo stress cronico altera il dialogo tra il sistema nervoso e il microbiota attraverso l’asse intestino-cervello, aumentando la permeabilità e la disbiosi.

Pratiche semplici come la meditazione, le passeggiate all’aperto o tecniche di respirazione consapevole hanno dimostrato di modulare positivamente questa comunicazione, riducendo il rumore biologico che accelera l’aging.

L’attività fisica costante agisce come modulatore che mantiene efficienti i canali di comunicazione tra muscoli e intestino, riducendo la confusione dei segnali biochimici circolanti senza limitarsi a bruciare calorie.

In conclusione

Il microbioma è un regolatore attivo dei segnali metabolici e contribuisce alla stabilità fisiologica dell’organismo grazie al mantenimento della resilienza metabolica, cioè la capacità del sistema di tornare all’equilibrio dopo una malattia, stress acuto o dopo cambiamenti dietetici.

Le scelte quotidiane modulano direttamente questo ecosistema e il livello di metabolic noise. Sostenere il microbiota significa preservare la resilienza metabolica nel tempo.

La longevità consapevole nasce dalla stabilità del sistema: il microbiota ne è il regolatore centrale.

Condividi

Riferimenti bibliografici essenziali

Takeuchi, T., et al. (2023). Gut microbial carbohydrate metabolism contributes to insulin resistance. Nature, 621(7980), 389-395.

Jardon, K., Canfora, E., Goossens, G., Blaak, E. (2022). Dietary macronutrients and the gut microbiome: a precision nutrition approach to improve cardiometabolic health. Gut, 71(6), 1214-1226.

Nogal, A., Valdes, A., Menni, C. (2021). The role of short-chain fatty acids in the interplay between gut microbiota and diet in cardio-metabolic health. Gut Microbes, 13(1), 1-17.

Asnicar, F., Berry, S.E., Valdes, A., et al. (2021). Microbiome connections with host metabolism and habitual diet from 1,098 deeply phenotyped individuals. Nature Medicine, 27(12), 2136-2147.

Fan, Y., Pedersen, O. (2020). Gut microbiota in human metabolic health and disease. Nature Reviews Microbiology, 18(9), 549-565.

Dott. Letizia Foglieni – Medico Chirurgo – Divulgatrice scientifica – Ideatrice di Longevity & Prevention

Se desideri restare aggiornato sui prossimi contenuti, puoi seguirmi su Substack. Se hai osservazioni o domande, sarò lieta di leggerle nei commenti.

Iscriviti ora

DISCLAIMER: Le informazioni contenute in questo articolo sono di carattere educativo e basate su evidenze scientifiche, ma NON costituiscono prescrizioni mediche. Ogni situazione individuale è unica. Per qualsiasi decisione riguardante la tua salute, consulta sempre il tuo medico curante o uno specialista di fiducia.

Nota dell’autore
In questa terza parte entreremo nel cuore pulsante della medicina della longevità.
Tratteremo temi avanzati con il rigore che meritano: è un contenuto denso e tecnico, pensato per offrire una panoramica chiara, accessibile a tutti e aggiornata secondo le evidenze disponibili nella letteratura scientifica.
Ogni capitolo è un tassello fondamentale per comprendere dove si sta spingendo la ricerca oggi. Ti invito a prenderti il tuo tempo nella lettura: ne varrà la pena per orientarti con consapevolezza in un ambito in continua evoluzione.
Dott. Letizia Foglieni – Medico Chirurgo

Questa terza parte completa il percorso iniziato nella Parte I con la definizione di healthspan e approfondito nella Parte II con la biologia dei 12 hallmarks, fino alle manifestazioni cliniche, ai biomarcatori e alle strategie pratiche supportate dalla ricerca.

Riconoscere i segnali precoci del declino, misurarlo con precisione e intervenire prima che diventi irreversibile.

L’articolo approfondisce come meccanismi biologici condivisi si traducano in multimorbilità, fragilità e declino cognitivo, valutando la forza delle prove per interventi concreti in contesti clinici e di prevenzione.

Quando la biologia diventa clinica

In questa fase del percorso, il disequilibrio biologico inizia a manifestarsi clinicamente in quadri di multimorbilità, fragilità e declino cognitivo: tre condizioni che condividono radici biologiche comuni.

Multimorbilità: un'unica radice biologica

La condizione clinica più diffusa nelle fasi avanzate della vita, è la multimorbilità, cioè la coesistenza di due o più patologie croniche nello stesso individuo.
Oltre il 60% degli adulti sopra i 65 anni presenta almeno due condizioni croniche, una percentuale che supera l’80% dopo gli 80 anni.

È l’espressione clinica più evidente di un disequilibrio biologico in cui diversi sistemi iniziano a perdere coordinazione, resilienza e capacità di riparazione.

I processi biologici analizzati nella Parte II, l’inflammaging, la senescenza cellulare, la disfunzione mitocondriale, l’esaurimento delle cellule staminali e l’alterazione della comunicazione intercellulare, non determinano una singola malattia, ma molte e in modo simultaneo.

Da ciò si deduce che le principali malattie croniche, cardiovascolari, metaboliche, neurodegenerative, non si sviluppano in modo indipendente, ma condividono meccanismi biologici comuni.

Un’analisi condotta da Fraser et al. (2021) su 3,01 milioni di pazienti, ha confermato che le patologie associate a specifici meccanismi legati all’età, hanno una probabilità significativamente maggiore di manifestarsi contemporaneamente rispetto a quanto atteso dal caso formando veri e propri network clinici.

Questo cambia radicalmente la prospettiva clinica: trattare ogni malattia separatamente, come avviene tradizionalmente, significa ignorare la radice comune.

La geroscienza propone invece di intervenire sui meccanismi biologici condivisi, riducendo l’inflammaging, modulando la senescenza per prevenire o ritardare simultaneamente più patologie.

Questo orienta verso strategie integrate: nutrizionali, comportamentali e farmacologiche che mirano a migliorare la resilienza complessiva dell’organismo, non solo a controllare singoli sintomi.

Iscriviti ora

Fragilità: quando il corpo perde capacità di risposta

E’ nella geroscienza che si trova la definizione più completa di fragilità: viene descritta attraverso un “fenotipo fisico”, cioè l’insieme di segnali osservabili nel corpo, come la perdita di forza, il rallentamento del cammino o l’affaticabilità, caratteristiche che indicano che l’organismo sta perdendo capacità di risposta agli stress.

Secondo Ferrucci e Fried, la fragilità emerge quando il declino di più funzioni converge oltre una soglia critica rendendo l’organismo vulnerabile anche a stimoli minimi.
In termini biologici, questa convergenza si traduce nella perdita della resilienza sistemica e della capacità di mantenere l’omeostasi.

Interessa dal 10 al 15% degli adulti over 65 e oltre il 25% degli over 80, ed è associata a un rischio tre-cinque volte maggiore di ospedalizzazione, disabilità e mortalità.

Come sottolineato da Tchkonia et al. (2020), fragilità e multimorbilità spesso si sovrappongono e si amplificano reciprocamente.

Dal punto di vista biologico livelli elevati di IL‑6, PCR e TNF‑α sono costantemente associati sia alla fragilità fisica sia al declino cognitivo, mentre la ridotta espressione della sirtuina 1 (SIRT1) è stata proposta come biomarcatore per distinguere i soggetti fragili.

Quando fragilità fisica e deterioramento cognitivo lieve coesistono, la cosiddetta fragilità cognitiva, il rischio di sviluppare demenza aumenta fino a cinque volte.

Declino cognitivo e neuroinfiammazione

Il declino cognitivo lieve non è solo la fisiologica conseguenza dell’età, ma è l’effetto combinato di processi biologici degradati che colpiscono anche le cellule del sistema nervoso centrale, in continuità con il degrado della salute fisica dell’intero organismo.

In questo quadro si inserisce il concetto di “fragilità cognitiva”, ovvero la coesistenza di fragilità fisica e declino cognitivo lieve in assenza di demenza conclamata.

È un profilo clinico particolarmente vulnerabile: il declino cognitivo isolato (CIND) aumenta il rischio di circa tre volte, mentre la presenza concomitante di fragilità fisica amplifica ulteriormente la vulnerabilità ai processi neurodegenerativi.

Un ruolo cruciale al peggioramento del quadro clinico è rappresentato dalla neuroinfiammazione.

Quando le cellule immunitarie del cervello, in particolare microglia e astrociti, rimangono attivate in modo persistente, rilasciano mediatori infiammatori che danneggiano i neuroni, riducono la plasticità sinaptica e compromettono la capacità del cervello di adattarsi agli stimoli.

Non sorprende che gli stessi biomarcatori infiammatori, IL-6, TNF-α, elevati nella fragilità fisica risultino aumentati anche nei soggetti con deterioramento cognitivo lieve.

A questi si aggiungono stress ossidativo, resistenza all’insulina, disfunzione mitocondriale e alterazioni vascolari che creano un microambiente cerebrale ostile favorendo la neurodegenerazione.

Intervenire sull’inflammaging sistemico può quindi avere effetti protettivi anche sulla salute cerebrale, aprendo la strada a strategie preventive integrate che verranno approfondite nelle prossime sezioni.

Condividi

Misurare l’healthspan

Ora si entra nel vivo della pratica. Dopo aver delineato i meccanismi che rendono l’organismo più vulnerabile, è importante comprendere come misurare l’healthspan in modo concreto: i biomarcatori sono i “traduttori biologici” di questi processi invisibili, i parametri che permettono di monitorare lo stato reale dell’organismo ancor prima che si evidenzino sintomi clinici.

Trasformare i concetti teorici in strumenti utili per orientare le strategie di prevenzione significa riuscire a intervenire nella zona grigia, dove il margine di azione rimane ancora ampio.

Biomarcatori

I biomarcatori rappresentano indicatori biologici affidabili grazie ai quali è possibile conoscere lo stato funzionale dell’organismo, identificare precocemente le vulnerabilità e adottare protocolli geroprotettivi.

Nella valutazione dell’healthspan vengono considerati i biomarcatori maggiormente utilizzati nella pratica clinica, affiancati da alcuni esami richiesti in situazioni specifiche a discrezione del geriatra.

La letteratura scientifica li suddivide nelle seguenti categorie principali:

Biomarcatori dell’Infiammazione (Inflammaging)

• PCR (Proteina C-reattiva) (routine): indicatore standard di infiammazione sistemica.

• IL-6 (Interleuchina-6): Elevati livelli sierici sono collegati a perdita funzionale e fragilità.

• TNF-α (Fattore di necrosi tumorale alfa): elevati livelli in pazienti fragili.

• Altri marker: IL-8 (citochina pro‑infiammatoria coinvolta nei processi di neuroinfiammazione e fragilità cognitiva), fibrinogeno (proteina di fase acuta associata a infiammazione sistemica e rischio cardiovascolare) e omocisteina (aminoacido il cui aumento è correlato a disfunzione endoteliale, declino cognitivo e fragilità), significativi per definire il fenotipo della fragilità cognitiva.

Biomarcatori metabolici e della resistenza insulinica

• Glicemia a digiuno (routine) Valuta il metabolismo glucidico e permette di identificare precocemente alterazioni della regolazione glicemica.

• Emoglobina Glicata (routine) Misura il controllo glicemico medio degli ultimi 2–3 mesi, utile per stimare l’esposizione cronica al glucosio.

• Profilo lipidico (routine) Comprende colesterolo totale, HDL, LDL e trigliceridi; consente di valutare il rischio cardiometabolico.

• Insulina Permette di valutare la sensibilità insulinica e l’efficienza del metabolismo glucidico.

• Indice HOMA‑IR Stima la resistenza insulinica integrando i valori di glicemia e insulina.

Biomarcatori endocrini rilevanti per aging e fragilità

• Vitamina D (routine) Indicatore dello stato vitaminico e della salute muscolo‑scheletrica, con implicazioni per fragilità e sarcopenia.

• TSH, FT3, FT4 (routine) Valutano la funzione tiroidea e il metabolismo basale, con impatto su energia, peso corporeo e performance fisica.

• IGF‑1 Coinvolto nella segnalazione dei nutrienti e nei processi anabolici.

• Cortisolo Ormone dello stress, utile per valutare la risposta allo stress cronico e la vulnerabilità sistemica.

Biomarcatori funzionali e di vulnerabilità sistemica
Secondo lo studio TAME (Targeting Aging with Metformin) il primo grande trial clinico progettato per valutare se un farmaco possa rallentare i processi biologici della senescenza, è stato selezionato un set di biomarcatori ematici affidabili e predittivi della mortalità:

• GDF15 Un marker di stress cellulare e mitocondriale

• Cistatina C Indicatore della funzionalità renale

• NT‑proBNP marker Indicatore di stress cardiaco.

Biomarcatori specifici della fragilità

• SIRT1 esame disponibile in contesti clinici avanzati; non di routine. La diminuzione è stata proposta come un marker capace di discriminare con alta precisione i soggetti fragili da quelli sani.

Biomarcatori non utilizzati nella pratica clinica
Accanto ai biomarcatori clinicamente disponibili, la letteratura scientifica descrive un insieme di indicatori biologici che, pur essendo rilevanti, non trovano ancora applicazione nella pratica clinica.

Sono marcatori impiegati principalmente in ambito di ricerca, come i segnali di senescenza cellulare (p16INK4A, p21CIP1, SA‑β‑gal) e i fattori per misurare il carico di “cellule zombie” e l’attività del loro secretoma (SASP), tra cui MMP-9 e MMP-12 che indicano la presenza di secrezioni tossiche sistemiche.

Nella ricerca vengono inoltre utilizzati Indici di Invecchiamento Biologico (Aging Clocks) che integrano diversi dati per calcolare quanto velocemente un organismo sta invecchiando rispetto alla sua età cronologica (PhenoAgeAccel e BioAgeAccel e la lunghezza dei telomeri leucocitari.

Si tratta di strumenti promettenti ma non standardizzati, la cui utilità clinica è oggetto di studio: non sono ancora integrati nei percorsi diagnostici o nei protocolli geriatrici.

I ricercatori sottolineano la necessità di validare pannelli di biomarcatori standardizzati in grado di collegare i cambiamenti biologici a breve termine con i risultati clinici a lungo termine.

Come interpretare gli esami

L’interpretazione degli esami in un’ottica di geroscienza e healthspan si discosta dalla medicina tradizionale: non si tratta di ricercare un valore “giusto” o “sbagliato”, ma significa imparare a leggere ciò che i biomarcatori raccontano quando vengono osservati nel tempo, insieme e nel contesto della persona.

Come indica Luigi Ferrucci, uno dei massimi esperti nel campo della longevità, “un singolo numero non definisce la salute biologica”: è l’andamento nel tempo a fornirci preziose informazioni se un organismo sta mantenendo la sua resilienza o se sta entrando in una fase di vulnerabilità.

Il primo passo è quindi osservare i trend, non i picchi occasionali.

I markers dell’infiammazione, la glicemia, gli ormoni oscillano fisiologicamente: ciò che conta è la coerenza del quadro, non la variazione isolata.

Una PCR che rimane stabilmente un po’ più alta rispetto al proprio baseline è più informativa di un singolo valore fuori range dopo un’infezione.

Il secondo passo è integrare i biomarcatori tra loro.

Un valore alterato può essere un segnale, ma è l’insieme dei dati a indicare se c’è una reale perdita di riserva funzionale.

L’interpretazione deve sempre essere contestualizzata.

Età, storia clinica, farmaci, stile di vita e stato funzionale influenzano profondamente il significato di un valore. Lo stesso numero può essere irrilevante in una persona e indicativo in un’altra.

Ad esempio, la coesistenza di markers infiammatori alti, bassa SIRT1 e andatura lenta definisce un quadro di fragilità che aumenta di 5 volte il rischio di sviluppare declino cognitivo o demenza.
Nessuno di questi parametri, preso singolarmente, sarebbe sufficiente.

Al contrario, la riduzione coordinata di LDL, insulina e markers SASP indica che le strategie di intervento (dieta, esercizio, integrazione) stanno effettivamente rallentando i meccanismi biologici della senescenza.

È questo sguardo integrato e dinamico che permette di orientare gli interventi geroprotettivi in modo personalizzato e realmente utile.

Le sezioni successive, dedicate alle leve dell’healthspan e alle nuove frontiere della longevità, sono disponibili gratuitamente nella versione completa dell’articolo online.

CONTINUA ONLINE

Le leve dell’healthspan

Vengono qui presentati gli interventi che influenzano l’healthspan senza entrare nel dettaglio, poiché ciascun ambito richiede un’analisi dedicata che verrà sviluppata in futuro in articoli specifici.

Le principali leve che sostengono la qualità della vita in salute comprendono alimentazione, attività fisica, sonno, gestione dello stress, modulazione del NAD⁺ e interventi geroprotettivi come metformina e senolitici: una guida rapida per orientarsi tra le più recenti evidenze scientifiche.

Restrizione Calorica: La scienza della longevità oltre il mito

L’intervento nutrizionale più solido e studiato per ottimizzare l’healthspan è la restrizione calorica (RC), l’unica strategia alimentare che ha dimostrato costantemente di poter rallentare il declino dei processi biologici.

E’ definita come una riduzione dell’apporto energetico totale senza incorrere nella malnutrizione.

La prova scientifica più autorevole deriva dal trial CALERIE (fase 2), uno studio clinico randomizzato di 24 mesi su adulti non obesi.

Sebbene l’obiettivo fosse una restrizione del 25%, i partecipanti hanno raggiunto mediamente una riduzione del 12% circa, dimostrando che una RC moderata è sostenibile a lungo termine anche in soggetti sani.

Lo studio ha inoltre evidenziato un rallentamento del metabolismo basale (circa 80-120 kcal/giorno in meno rispetto al previsto) e una significativa riduzione dello stress ossidativo.

Altri studi confermano miglioramenti sistemici cruciali:

• riduzione del colesterolo totale di circa 12,7 mg/dL e del colesterolo LDL di circa 22 mg/dL,

• diminuzione dell’insulina a digiuno, segno di una migliore sensibilità insulinica,

• perdita di peso di circa 7-9 kg in due anni, composta per il 70% di massa grassa, con una riduzione del grasso viscerale del 28%.

La restrizione calorica moderata non ha mostrato effetti negativi sulla qualità della vita; al contrario, è stata associata a miglioramenti dell’umore, del sonno e della funzione sessuale in adulti sani non obesi.

Accanto ai benefici, numerosi studi evidenziano alcune criticità.

Sono stati osservati casi di anemia e una leggera perdita di densità ossea, quadri che suggeriscono cautela soprattutto nei confronti della popolazione anziana.

Per evitare carenze di micronutrienti, i protocolli clinici prevedono solitamente l’uso di multivitaminici e calcio.

Poiché la restrizione calorica cronica è difficile da mantenere, la ricerca sta esplorando strategie alternative come la dieta che simula il digiuno (FMD), che sembra offrire un’efficacia comparabile con minori effetti indesiderati e una maggiore facilità di implementazione.

E’ evidente come un intervento di questo tipo possa rappresentare una strada promettente, ma richiede sempre un attento controllo medico.

Attività fisica: Il motore biologico della vitalità

L’attività fisica rappresenta l’intervento per l’ottimizzazione dell’healthspan supportato dalle evidenze scientifiche più solide e coerenti.

Ampie meta-analisi e studi di coorte confermano che a maggior volume di attività fisica corrisponde una minor mortalità complessiva, comprese le malattie cardiovascolari e il cancro.

Gli studi clinici sottolineano che i benefici maggiori si ottengono nel passaggio dalla sedentarietà a livelli minimi di attività.

Anche soli 75 minuti alla settimana di attività fisica moderata producono benefici misurabili.

Le linee guida standard indicano che praticare tra i 150 e i 300 minuti alla settimana di attività moderata-intensa è associato a una riduzione della mortalità stimata tra il 14% e il 26%.

Si stima che, se tutta la popolazione raggiungesse la soglia minima di 150 minuti, si potrebbe evitare il 15,7% dei decessi prematuri.

I benefici aumentano fino a circa 300 minuti a settimana, mentre oltre questa soglia i miglioramenti diventano più graduali.

Volumi molto elevati, fino a cinque volte la raccomandazione minima (75 minuti alla settimana), mostrano livelli più bassi di mortalità senza evidenze di effetti negativi o soglie di tossicità.

Sia l’intensità che la qualità dell’esercizio rivestono un ruolo importante.

Esercizio vigoroso: é più efficiente in termini di tempo; ogni ora supplementare a settimana di attività vigorosa riduce il rischio di mortalità del 9%.

Attività leggera: misurata tramite accelerometri, è associata a una riduzione sostanziale del rischio di mortalità prematura negli adulti di mezza età e negli anziani.

Fitness cardiorespiratoria (CRF): è considerata uno dei predittori più affidabili di sopravvivenza. Anche piccoli miglioramenti hanno un impatto significativo. Un incremento di un MET, che corrisponde alla quantità di energia consumata a riposo e rappresenta quindi un’unità standard per misurare l’impegno fisico, si associa a una riduzione di circa il 12% del rischio di mortalità.

L’impatto biologico dell’attività fisica è notevole, si osservano miglioramenti dei profili dei biomarcatori cardiovascolari e un aumento della resilienza multisistemica, con una maggiore capacità dell’organismo di proteggersi dagli effetti deleteri dello stress cronico e dall’accorciamento dei telomeri.

Lo stress cronico come acceleratore biologico

Lo stress cronico agisce come un acceleratore silenzioso del declino biologico: altera i livelli di cortisolo compromettendo il ritmo circadiano, riduce la variabilità della frequenza cardiaca, aumenta i marker infiammatori come IL‑6 e TNF‑α e accelera l’accorciamento dei telomeri.

Il risultato è una dissociazione progressiva tra età anagrafica ed età biologica, con un aumento del rischio di fragilità e malattie croniche.

Le evidenze mostrano anche un impatto diretto sulla funzione immunitaria, sulla regolazione glicemica e sulla salute cardiovascolare, con un aumento del rischio di ipertensione, sindrome metabolica e disturbi dell’umore.
Questi effetti sono amplificati quando lo stress si combina con sonno insufficiente, alimentazione disordinata o sedentarietà, creando un circolo vizioso che accelera ulteriormente il carico allostatico.

Lo studio di Alhazzaa et al. (2026) fornisce una base scientifica moderna per considerare la gestione dello stress non più come un’opzione di benessere, ma come una necessità clinica per preservare l’healthspan e prevenire le malattie legate all’età.

I meccanismi biologici, i biomarcatori specifici e le strategie di intervento sono stati approfonditi nell’articolo dedicato, “stress cronico e longevità: le prove scientifiche più recenti”, a cui si rimanda per un’analisi completa.

Sonno e ritmo circadiano: la biologia del riposo

Il sonno è uno degli interventi geroprotettivi più sottovalutati, con il miglior rapporto tra costo e beneficio per preservare l’healthspan e uno dei primi su cui intervenire in un protocollo per il miglioramento della qualità di vita.

Esiste una chiara correlazione tra sonno e mortalità: dormire poco o troppo a lungo aumenta il rischio di malattie cardiovascolari, declino cognitivo, sindrome metabolica e fragilità.

L’intervallo ottimale identificato dalle analisi di coorte è di 6-8 ore per notte.

Durate significativamente inferiori o superiori alla soglia sono associate a un decadimento fenotipico accelerato.

Dormire meno di 5 ore aumenta drasticamente il rischio di mortalità per tutte le cause.
Ogni ora di riduzione del sonno è associata a un aumento del rischio tra il 3% e l’11% per malattie cardiovascolari, ictus, declino cognitivo e diabete di tipo 2.

Dormire oltre le 9 ore è costantemente associato a un aumento della mortalità e a un rischio maggiore (7-17%) di ictus e malattie metaboliche.

I giovani adulti sembrano subire danni maggiori dalla privazione di sonno, mentre negli anziani i rischi maggiori sono determinati dalle ore di sonno eccessive e dalla frammentazione del sonno, un indicatore critico che si correla con il declino biologico accelerato.

L’attività fisica regolare può mitigare alcuni effetti negativi del sonno prolungato sull’età fenotipica, mentre la combinazione di sonno scarso e sforzo fisico eccessivo potrebbe paradossalmente aumentarla.

La privazione cronica del sonno aumenta i livelli circolanti di IL-6 e TNF-α, accelera l’accumulo di detriti cellulari e compromette la clearance dei prodotti di scarto cerebrale, un processo che avviene prevalentemente durante il sonno profondo.

Ottimizzare la qualità e la durata del sonno riduce i biomarcatori infiammatori, migliora la sensibilità insulinica e sostiene la resilienza sistemica.

NAD⁺: un target emergente per l’healthspan

Il NAD⁺ (nicotinamide adenina dinucleotide) è un cofattore essenziale che coordina il metabolismo energetico, la funzione mitocondriale, l’infiammazione e la riparazione del DNA, i cui livelli diminuiscono con l’età in vari tessuti, come sangue, muscoli e cervello.

La ricerca scientifica propone l’integrazione con precursori del NAD+ come nicotinamide mononucleotide (NMN) e il nicotinamide riboside (NR) composti sicuri e ben tollerati per via orale, in grado di aumentare i livelli di NAD+ nel sangue.

Ad esempio, il trial Uthever ha documentato un incremento del rapporto NAD+/NADH del 38% dopo 60 giorni di integrazione.

Igarashi et al. (2023) hanno dimostrato miglioramenti della velocità dell’andatura e nella forza della presa dopo 6-12 settimane in anziani sani, con la somministrazione di 250 mg/die di NMN che migliora anche la sensibilità all’insulina muscolare in donne in postmenopausa con prediabete.

La somministrazione di NR a dosi tra 100 e 2000 mg/giorno stimola il metabolismo del NAD+ e in alcuni studi è stata associata ad un aumento di massa magra, sebbene gli effetti sulla funzione mitocondriale e sulla sensibilità insulinica risultino ancora inconsistenti.

Nonostante i risultati promettenti nei modelli animali, l’efficacia dei precursori del NAD+ nell’uomo è attualmente inferiore a quanto previsto.

Mentre l’integrazione di NAD+ colpisce con successo il bersaglio biochimico aumentando i livelli della molecola, la dimostrazione di benefici clinici ampi e duraturi per l’healthspan umano è ancora in una fase di validazione preliminare anche a causa di campioni ridotti e durate di follow‑up troppo brevi.

Metformina e senolitici: interventi farmacologici emergenti

Metformina
E’ un farmaco con evidenze cliniche solide, grazie a decenni di utilizzo sicuro nel trattamento del diabete di tipo 2 e a numerosi studi osservazionali che ne suggeriscono proprietà geroprotettive, come la riduzione della mortalità e dell’incidenza di malattie croniche.

Attiva la via AMPK, inibisce mTOR, potenzia autofagia, riducendo lo stress ossidativo e l’infiammazione sistemica e contribuendo alla protezione dei telomeri: meccanismi biologici che sono stati approfonditi nella Parte II di questa serie di articoli dedicata all’heathspan.

Meta-analisi e studi osservazionali riportano una riduzione del 31-35% nell’incidenza del cancro e nella mortalità oncologica.

Lo studio UKPDS ha dimostrato che riduce del 20% la mortalità per tutte le cause e del 31% dell’infarto miocardico nei diabetici trattati con metformina, mentre il trial ANTHEM ha evidenziato risposte eterogenee tra soggetti sani e insulino-resistenti.

Sebbene questi studi risultino molto promettenti mancano trial definitivi in popolazioni anziane non diabetiche per confermarne l’efficacia come terapia anti-aging universale.

Senolitici
Sono molecole che eliminano selettivamente le cellule senescenti, rappresentano un altro filone emergente della ricerca geroscientifica, caratterizzato da protocolli di somministrazione a cicli brevi intermittenti definiti “mordi e fuggi”.

Studi condotti da Campisi, Kirkland et all. in modelli animali, mostrano che la rimozione periodica delle cellule senescenti, “cellule zombie”, riduce l’infiammazione cronica, migliora la funzione fisica e ritarda l’insorgenza di patologie legate all’età.

Le combinazioni più studiate come Dasatinib + Quercetina (D+Q) e il flavonoide Fisetina, hanno fornito risultati promettenti in piccoli studi pilota sull’uomo, ma l’evidenza clinica resta limitata.

Come sottolineato da Sundeep Khosla (2025), malgrado oltre 50 studi registrati su ClinicalTrials.gov per senolitici e fisetina, i dati pubblicati coinvolgono piccoli campioni, meno di 150 soggetti totali trattati fino al 2019, rendendo necessaria cautela contro l’uso off-label.

Nel complesso, i ricercatori concordano sulla necessità di studi più ampi per definire dosaggi, sicurezza e i profili dei pazienti che trarrebbero maggior beneficio dall’eliminazione delle cellule senescenti.

Verso le nuove frontiere della longevità

Il progresso in geroscienza sta già anticipando il futuro: accanto agli interventi già supportati da solide evidenze, anche molti dei farmaci oggi in sviluppo mostrano come la medicina anti‑aging stia diventando sempre più mirata e basata sui dati.
Nei prossimi anni, due filoni avranno un ruolo centrale in questa evoluzione: la riprogrammazione epigenetica e la medicina personalizzata.

La riprogrammazione epigenetica: il nuovo linguaggio delle cellule

La riprogrammazione epigenetica parziale è un processo biologico che resetta l’orologio biologico preservando l’identità somatica e funzionale della cellula stessa.

Come sottolineato da Simpson et al. (2021) questo approccio, definito “ringiovanimento epigenetico”, si distingue dalla riprogrammazione totale poiché cerca di recuperare la vitalità cellulare evitando dedifferenziazione, cioè il rischio della perdita d’ identità.

I primi studi preliminari su animali (2017) hanno dimostrato come specifici protocolli genici potessero riattivare la capacità rigenerativa nei tessuti.

La sfida principale resta il controllo temporale dell’intervento per evitare la formazione di teratomi (tumori) che possono derivare da una riprogrammazione eccessiva.

Per superare i limiti della terapia genica, la ricerca attuale si sta orientando verso l’uso di cocktail di piccole molecole in grado di modulare l’epigenoma in modo più sicuro e reversibile.

Nonostante l’intenso interesse commerciale, la ricerca sottolinea che questa tecnologia è attualmente in fase preclinica, non sono stati avviati trial clinici sull’uomo e persistono interrogativi cruciali riguardo la sicurezza (tumorigenicità) e la stabilità a lungo termine del ringiovanimento ottenuto.

Sarà quindi necessaria una validazione rigorosa per definire protocolli, tempistiche e modalità di somministrazione realmente sicuri.

La personalizzazione come nuovo paradigma della longevità

La medicina personalizzata, o di precisione, rappresenta l’evoluzione naturale della geroscienza, poiché l’aging biologico è un processo estremamente eterogeneo.

Gli interventi per estendere l’healthspan non possono essere applicati universalmente: devono essere calibrati sul profilo biologico e metabolico del singolo individuo.

Questa variabilità richiede un approccio personalizzato: è essenziale identificare gli individui con un carico sufficientemente elevato di cellule senescenti prima di procedere, ad esempio, con interventi senolitici, per evitare trattamenti non necessari o potenzialmente inefficaci.

Allo stesso modo,l’efficacia della metformina, ad esempio, dipende in modo significativo dalle condizioni di salute iniziali del paziente: i soggetti insulino-resistenti mostrano benefici documentati, mentre negli individui sani potrebbe interferire con gli adattamenti positivi dell’esercizio fisico.

Per personalizzare le terapie, è necessario disporre di strumenti di monitoraggio più precisi della semplice età cronologica.
Biomarcatori come IL-6, GDF15, CRP e cistatina C consentono di misurare se un intervento stia modulando la biologia della senescenza prima della comparsa di manifestazioni cliniche.

Anche gli interventi apparentemente semplici, come l’ottimizzazione del sonno, richiedono personalizzazione.
Yujia Liu e Kai Qiao (2025) hanno evidenziato che la relazione tra durata del sonno e aging biologico è modulata da fattori individuali come il fumo e il diabete, suggerendo la necessità di raccomandazioni mirate invece di linee guida generiche.

In sintesi, la medicina personalizzata nella geroscienza sposta l’attenzione da un modello basato sulla “media della popolazione” a un approccio fondato sulla resilienza specifica dell’organismo e sul monitoraggio continuo delle tracce biologiche del tempo.

In conclusione

In questa terza parte abbiamo affrontato temi complessi della geroscienza in modo necessariamente sintetico. Ciò che emerge è che l’aging non è più un processo passivo, ma un sistema dinamico da misurare e modulare con attenzione ad personam.

La transizione verso una geroscienza predittiva ci permette di valutare i meccanismi che precedono la malattia e di considerare la longevità come il risultato misurabile dell’interazione tra genetica, epigenetica e interventi mirati.

La sfida non è solo prolungare la vita, ma estendere l’healthspan, garantendo che gli anni guadagnati siano sostenuti da una biologia resiliente e funzionale.

Per chi desidera ripercorrere l’intero percorso, la Parte I e la Parte II sono disponibili ai rispettivi link.

La longevità non è più un traguardo: è una competenza biologica che stiamo imparando a coltivare.

Riferimenti bibliografici essenziali

Bragazzi, N.L., et al. (2025) The Complex Interplay Between Sleep and Healthy Aging: A Scoping Review. Nature and Science of Sleep

Davidsohn, N., et al. (2024). Partial reprogramming mediated by gene therapy extends lifespan and reverses age-related changes in aged mice. Rejuvenation Research.

Gomez-Cano, M., et al. (2024). Chronic stress, telomeres and aging. Frontiers in Endocrinology.

Li, X., et al. (2023). Inflammation and aging: signaling pathways and intervention therapies. Signal Transduction and Targeted Therapy. Nature

López-Otín, C., et al. (2023). Hallmarks of Aging: An Expanding Universe. Cell.

Igarashi, M., et al. (2023) Insight into the application of nicotinamide mononucleotide (NMN) to age-related disorders. Journal of Cellular and Molecular Immunology

Chaib, S., et al. (2022). Cellular senescence and senolytics: the path to the clinic. Nature Medicine.

Walker, K., et al. (2022). Linking aging biology and inflammation in the omics era. Journal of Clinical Investigation.

McReynolds, M.R., et al. (2020). Age-related NAD+ decline. Experimental Gerontology.

Dott. Letizia Foglieni – Medico Chirurgo – Divulgatrice scientifica – ideatrice di Longevity & Prevention

Se desideri restare aggiornato sui prossimi contenuti, puoi seguirmi su Substack. Se hai osservazioni o domande, sarò lieta di leggerle nei commenti.

Iscriviti ora

Nota dell’autore
In questa seconda parte entriamo nel cuore della biologia del declino: i 12 hallmarks che determinano la qualità della salute nel tempo. Alcune sezioni possono risultare più tecniche delle precedenti , ma ho cercato di renderle accessibili senza perdere precisione scientifica. L’obiettivo è offrirti alcuni punti chiave per orientarti tra i processi biologici che influenzano l’healthspan. Se qualcosa non è chiaro o vuoi approfondire un punto, puoi scriverlo nei commenti: risponderò con piacere.
Buona lettura.
Dott. Letizia Foglieni – Medico Chirurgo

Capita spesso di avvertire che qualcosa cambia: l’energia non è più la stessa, il recupero richiede più tempo. Non si tratta solo di stili di vita, dipende da ciò che avviene all’interno delle cellule, nei sistemi che regolano l’energia, la riparazione e le risposte allo stress.

La prima parte dell’articolo ha introdotto il concetto di durata della salute (healthspan) come metrica per comprendere la qualità di vita; in questa seconda parte si analizzano, senza entrare in tecnicismi, i percorsi molecolari e metabolici che compromettono la funzionalità nel tempo.

Decodificare tali meccanismi permette di cogliere i motivi per cui alcune persone mantengono autonomia e vitalità più a lungo.

Perché i processi biologici determinano l’healthspan

Si entra ora nel vivo dell’analisi dei principali sistemi biologici coinvolti: dai meccanismi di riparazione del danno alla gestione dell’energia cellulare e delle risposte allo stress, processi che nel tempo influenzano il benessere individuale nel tempo.

La prospettiva della geroscienza

La geroscienza studia le variazioni della salute non come fenomeni a se stanti, ma analizza una rete interconnessa di processi biologici che creano un circolo vizioso del decadimento funzionale.

Ricercatori come López‑Otín e Blasco hanno dimostrato come i sistemi deputati alla gestione di danno cellulare, energia e stress siano direttamente collegati e in grado di mantenere l’equilibrio funzionale. Nel momento in cui uno si altera gli effetti si propagano agli altri con una reazione a catena che spiega la diversità dei percorsi di invecchiamento individuale.

I segni distintivi come mappa dei processi biologici

La scienza moderna interpreta il passare degli anni non come un declino casuale, ma come un processo caratterizzato da 12 “segni distintivi” (hallmarks) che, nel loro insieme, danno origine ad una mappa biologica di eventi interconnessi che agiscono simultaneamente sul deterioramento cellulare.

Questi hallmarks comprendono sia disfunzioni sistemiche come l’infiammazione cronica e la disbiosi, sia danni molecolari come l’accorciamento dei telomeri e l’instabilità genomica.

Per semplice informazione descrittiva, per la maggior parte della ricerca, i 12 hallmark vengono suddivisi in tre categorie: “primari”, “antagonisti” e “integrativi”.

I tratti distintivi “primari” descrivono soprattutto forme di danno molecolare e perdita dei sistemi di controllo della qualità cellulare che, accumulandosi, innescano risposte compensative e riorganizzazioni cellulari che nel tempo possono diventare disfunzionali.

I principali sono:

• instabilità genomica

• accorciamento dei telomeri

• alterazioni epigenetiche

• perdita di proteostasi

• autofagia disfunzionale.

I tratti distintivi “antagonistici” descrivono risposte cellulari nate come adattative (ad esempio a nutrienti o stress) che, quando cronicizzano o si deregolano diventano promotrici e pro-invecchiamento, influenzando più tessuti e funzioni.

I principali sono:

• deregolazione del rilevamento dei nutrienti (nutrient sensing)

• disfunzione mitocondriale

• senescenza cellulare

I tratti distintivi “integrativi” rappresentano livelli in cui disfunzioni cellulari e segnali tissutali convergono nella perdita di funzione multi-organo, avvicinandosi al concetto operativo di salute come capacità di mantenere omeostasi e rispondere in modo efficace allo stress.

I principali sono:

• esaurimento delle cellule staminali

• comunicazione intercellulare alterata

• infiammazione cronica

• disbiosi.

  Iscriviti ora

Danno e riparazione: DNA, epigenetica e qualità delle proteine (proteostasi)

In questa categoria troviamo i principali “colpevoli”, gli hallmark primari: processi che generano il danno molecolare iniziale e danno origine alla senescenza biologica.

Instabilità genomica

E’ il fattore più evidente. Con il trascorrere del tempo aumentano le mutazioni, le rotture del DNA, il nostro “libretto delle istruzioni”, e i sistemi di riparazione hanno difficoltà ad arginare il danno, compromettendo la capacità della cellula di mantenere in equilibrio tutti i meccanismi interni.

L’ accumulo di danni contribuisce al così detto stress replicativo: la cellula non é più in grado di duplicare in maniera corretta il proprio DNA per creare nuove cellule, come una fotocopiatrice che, con l’usura, fornisce copie sempre più sbiadite e illeggibili.

Accorciamento dei telomeri

A tutto ciò si aggiunge la progressiva riduzione di queste strutture protettive (telomeri) che determina a sua volta un arresto del ciclo cellulare permanente, seguito da senescenza e morte delle cellule.

Alcuni ricercatori hanno dimostrato che anche una singola esposizione a uno stress ossidativo, mirato ai telomeri, è sufficiente ad inibire la crescita cellulare e in grado di indurre senescenza prematura come evidenziato da Barnes et al. (2022) e confermato da studi successivi.

Alterazioni epigenetiche
Tali alterazioni si manifestano sia come modifiche nei sistemi che controllano l’organizzazione del DNA, sia come segnali misurabili dagli orologi epigenetici: formule matematiche che calcolano l’età biologica analizzando come variano nel tempo alcuni fenomeni chimici, in particolare la metilazione.

È importante distinguere tra età cronologica ed età biologica: mentre la prima indica semplicemente gli anni trascorsi dalla nascita, la seconda riflette lo stato di salute del nostro organismo.

Grazie agli orologi epigenetici, oggi é possibile stabilire come due persone con egual età anagrafica abbiano differente età biologica definita dal loro stile di vita e dalle esposizioni ambientali. A solo scopo informativo, i più conosciuti orologi epigenetici sono: l’orologio di Horvath e l’orologio di GrimAge che analizzano i livelli di metilazione del DNA e quanto la velocità del declino cellulare si discosti dalla media.

Perdita di proteostasi

La proteostasi è un sistema che permette di mantenere la qualità, la produzione e lo smaltimento corretti delle proteine che costituiscono i “mattoni” fondamentali dei tessuti.

Con il trascorrere dell’età questi meccanismi perdono efficienza: le proteine si accumulano, e secondo Skowronska‑Krawczyk, concorrono alla fragilità tissutale e all’innesco di numerose patologie croniche tra cui neurodegenerazioni e infiammazione cronica.

Autofagia disfunzionale

L’autofagia è un meccanismo essenziale per mantenere la cellula in condizioni sane. Le strutture danneggiate e in eccesso vengono degradate e smaltite in una vera e propria “pulizia interna” che, se viene meno, determina accumulo di detriti intracellulari, i quali contribuiscono al deficit della proteostasi e alla fragilità di tessuti e organi.
L’autofagia disfunzionale non è solo una conseguenza del trascorrere dell’età, ma anche uno dei meccanismi che ne accelerano gli effetti negativi sull’organismo.

Energia e metabolismo: mitocondri, NAD⁺ e nutrient sensing

Il metabolismo energetico è uno dei pilastri fondamentali della salute cellulare: garantisce la produzione di energia, regola l’equilibrio tra sintesi, riparazione e degradazione e risponde in maniera dinamica alla disponibilità di nutrienti.

Quando questi meccanismi perdono efficienza, le risposte nate per proteggere la cellula, si trasformano in promotrici del danno, ed è qui che entrano in gioco i “tratti antagonistici”.

Mitocondri

I mitocondri sono molto più di semplici produttori di energia: sono organelli dinamici che regolano il metabolismo cellulare, gestiscono lo stress ossidativo e partecipano attivamente alle decisioni sul destino della cellula. È una visione ormai consolidata, ribadita anche da López‑Otín et al. (2022), che includono la disfunzione mitocondriale tra i tratti chiave che guidano il declino funzionale dei tessuti.

Il declino mitocondriale si manifesta con una ridotta capacità di produrre energia e un aumento della produzione di specie reattive dell’ossigeno, i cosiddetti ROS, che accumulandosi, oltre la soglia neutralizzabile dalla cellula, danneggiano proteine, lipidi e DNA, innescando un circolo che si autoalimenta.

Vizioli et al. (2020) hanno inoltre dimostrato che i mitocondri disfunzionali inviano segnali al nucleo della cellula, contribuendo all’attivazione di risposte infiammatorie: un ponte diretto tra inefficienza energetica e fragilità tissutale.

A complicare il quadro si aggiunge il declino della mitofagia, il processo con cui la cellula elimina i mitocondri danneggiati.
Quando questo meccanismo di sorveglianza si indebolisce, i mitocondri compromessi si accumulano, amplificando lo stress ossidativo e rendendo la cellula sempre più vulnerabile.

NAD⁺ (Nicotinamide adenina dinucleotide)

E’ una molecola molto versatile e indispensabile per la produzione d’energia, la riparazione del DNA, la regolazione dell’infiammazione e l’attività di enzimi chiave come le sirtuine.

Con il trascorrere degli anni, i livelli diminuiscono progressivamente. McReynolds et al. (2020) dimostrano come questo calo comprometta sia la funzione mitocondriale sia i meccanismi di difesa, riducendo l’attività delle sirtuine e creando un circolo che si autoalimenta.

E’ affascinante come una molecola così piccola riesca a orchestrare processi tanto diversi: energia, riparazione, resilienza. Per questo motivo, molte ricerche si concentrano su strategie per ripristinare i livelli fisiologici per mantenere la funzionalità cellulare.

Deregolazione del rilevamento dei nutrienti (nutrient sensing)

Le cellule non sono solo spettatrici di ciò che mangiamo, ma possiedono veri e propri “sensori” per monitorare costantemente la disponibilità di energia e nutrienti.

Questo sistema è governato da un gioco di equilibri tra due sensori con funzioni opposte: mTOR, che rileva l’abbondanza e promuove la crescita e la costruzione di proteine, e AMPK, che rileva la scarsità e attiva programmi di risparmio, riparazione e smaltimento dei componenti danneggiati.

Nel corso del tempo, questo raffinato meccanismo si altera: le cellule possono trovarsi in uno stato di “abbondanza perenne” (eccesso di segnale mTOR), che impedisce la pulizia interna tramite il meccanismo dell’autofagia e favorisce l’insulino-resistenza.

È anche per questo che molti interventi per promuovere la longevità, come la restrizione calorica o l’uso di alcuni farmaci tra cui la metformina, mirano proprio ad “ingannare” questi sensori per riportare la cellula in una modalità di riparazione e mantenimento.

Senescenza e infiammazione: SASP, immunosenescenza e inflammaging

La perdita della capacità di mantenere equilibrio e funzionalità cellulare, dipende da meccanismi che riconoscono il danno e lo gestiscono.

Alcuni appartengono ai tratti antagonistici, come la senescenza cellulare, altri ai tratti integrativi, come l’immunosenescenza e l‘inflammaging.
Tra questi due livelli si colloca il SASP: nato come risposta protettiva, può diventare il ponte che trasforma una difesa locale in infiammazione sistemica.

Senescenza cellulare

Si tratta di uno stato di arresto della crescita che le cellule adottano in risposta a vari stress, come l’accorciamento dei telomeri, il danno al DNA o stimoli proliferativi anomali, come nel caso delle cellule tumorali.
Per questo motivo, la senescenza è classificata come un hallmark antagonistico: nasce per proteggere, blocca la proliferazione delle cellule danneggiate e segnala al sistema immunitario quali cellule degradate sono da eliminare.

L’equilibrio si altera quando le cellule senescenti si accumulano più rapidamente di quanto possano essere rimosse: la cellula non prolifera più, ma rimane metabolicamente attiva, spesso descritta come “cellula zombie”, e inizia a influenzare negativamente il tessuto circostante.

È qui che entra in scena SASP, che rappresenta il ponte naturale verso i tratti integrativi.

SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype)

E’ un meccanismo protettivo identificato da Campisi nei primi anni 2000 e approfondito da López-Otín et al. nel 2013, attraverso cui le cellule senescenti secernono un cocktail di molecole infiammatorie, tra cui citochine, proteasi e fattori di crescita che alterano l’ambiente cellulare.

In condizioni normali, grazie all’intervento del sistema immunitario, la cellula danneggiata viene eliminata, mentre quando le cellule senescenti si accumulano più rapidamente di quanto il sistema immunitario riesca a eliminarle, il SASP diventa una fonte cronica di infiammazione perdendo la funzione protettiva.

Immunosenescenza

E’ considerata un tratto integrativo: non è un processo isolato, ma la conseguenza sistemica dell’interazione prolungata tra senescenza, infiammazione e perdita di efficienza dei meccanismi di controllo.

Con il passare degli anni, la funzionalità del sistema immunitario subisce un progressivo declino: perde la capacità di rispondere efficacemente alle infezioni e diminuisce la facoltà di distinguere ciò che è innocuo da ciò che è pericoloso.

Il fenomeno è stato inquadrato da López-Otín et al. (2022) tra i meccanismi che collegano senescenza cellulare e infiammazione cronica. Nel 2023 Li et al. dimostravano come l’infiammazione cronica acceleri a sua volta il declino delle cellule immunitarie, rendendo sempre più difficile eliminare le cellule senescenti e i fattori infiammatori che rilasciano.

Una delle conseguenze più visibili nella vita quotidiana è la minore efficacia dei vaccini negli adulti più avanti negli anni: le risposte immunitarie adattative diventano più deboli, riducendo la protezione offerta.

La ricerca suggerisce tuttavia che questo processo non sia del tutto irreversibile: interventi mirati hanno dimostrato di poter migliorare la risposta immunitaria, offrendo nuove strade per preservare l’healthspan.

Inflammaging

Rappresenta il punto di convergenza sistemico di tutti i danni cellulari descritti finora: una condizione di attivazione pro-infiammatoria cronica, sistemica e di basso grado, che si instaura silenziosamente, in assenza di infezioni evidenti.

Non è l’infiammazione acuta che conosciamo come risposta a una ferita: è un rumore di fondo persistente che logora lentamente organi e tessuti.

Si sviluppa quando l’organismo rimane esposto per lunghi periodi a stimoli che attivano il sistema immunitario in modo continuo ma non acuto ed é caratterizzato da elevati livelli circolanti di citochine come IL-6 e TNF-α (Li et al., 2023).

Alla base ritroviamo sempre gli stessi protagonisti: cellule senescenti che si accumulano, un SASP che mantiene acceso il segnale infiammatorio e un sistema immunitario che non riesce più a contenerne gli effetti.

L’inflammaging è cruciale per l’healthspan!

Livelli persistentemente elevati di infiammazione in organi come midollo osseo, fegato e polmoni portano a danni d’organo progressivi e difficilmente reversibili.

In sintesi, l’inflammaging trasforma i micro-guasti cellulari in un declino visibile dell’intero organismo, riducendo la capacità di recuperare dagli stress quotidiani.

Non a caso, molti degli interventi più studiati nella ricerca sulla longevità, dai senolitici alla modulazione del SASP, mirano a ridurre questo stato infiammatorio cronico, nella prospettiva di preservare l’healthspan.

Declino sistemico: cellule staminali, comunicazione intercellulare e disbiosi

Quando i meccanismi di controllo non riescono più a far fronte al danno, il declino da cellulare si estende a tutto l’organismo con ripercussioni sulla vita quotidiana.

L’esaurimento delle cellule staminali, l’alterazione della comunicazione tra le cellule e la disbiosi sono i tre processi che segnano l’ingresso in questa fase e i primi ambiti sui quali è possibile intervenire.

Cellule staminali

Le cellule staminali adulte sono indispensabili per il mantenimento dell’omeostasi e la riparazione dei tessuti.
Con l’età queste cellule diminuiscono di numero, perdono il loro potenziale rigenerativo e la capacità di generare cellule differenziate, portando a un deterioramento della salute degli organi.

L’inflammaging contribuisce ulteriormente a questo processo, alterando i segnali che regolano l’attività rigenerativa delle cellule staminali.

La conseguenza è una crescente vulnerabilità: i tessuti recuperano più lentamente, sono più esposti allo stress e più inclini ad accumulare cellule danneggiate o senescenti.

Comunicazione intercellulare

In questa fase, i danni molecolari accumulati nelle singole cellule si manifestano a livello sistemico, modificando il modo in cui i vari organi dialogano tra loro.

Mentre i processi descritti sino ad ora riguardano principalmente ciò che accade all’interno delle cellule, l’alterazione della comunicazione intercellulare descrive come il “clima” generale dell’ organismo diventi disorganizzato con l’avanzare dell’età.

Il SASP contribuisce direttamente a questo deterioramento, diffondendo segnali infiammatori che alterano il comportamento delle cellule sane circostanti.

Questa alterazione del dialogo è uno dei meccanismi che genera la fragilità sistemica.

Disbiosi

Il microbioma intestinale è uno dei principali regolatori dell’equilibrio fisiologico: non è solo un insieme di batteri, ma una centrale biochimica che modula lo sviluppo e la funzione delle cellule immunitarie, il metabolismo e contribuisce alla protezione della barriera intestinale.

Con il passare degli anni si assiste a una perdita di batteri commensali protettivi a favore di una proliferazione di batteri potenzialmente dannosi che producono tossine dando origine al fenomeno della disbiosi oggi considerato un hallmark integrativo.

Dieta, farmaci e fragilità contribuiscono a rendere il microbiota meno resiliente.

Come evidenziato dalle ricerche, la disbiosi agisce sulle proteine che tengono sigillate le pareti intestinali generando alterazione della permeabilità intestinale: lo strato di muco protettivo si riduce, esponendo la parete intestinale a stimoli microbici che innescano risposte infiammatorie sistemiche.
Questa migrazione di tossine nel sangue è uno dei motori principali che alimentano l’infiammazione cronica in tutto l’organismo.

E’ confermata da numerose ricerche scientifiche l’esistenza di una relazione bidirezionale pericolosa: la disbiosi promuove la senescenza cellulare e l’infiammazione, le quali, a loro volta, alterano ulteriormente l’equilibrio del microbioma creando un ciclo che accelera il deterioramento non solo intestinale, ma di tutti gli organi vitali.

In sintesi, mantenere l’integrità della barriera intestinale e un microbioma diversificato non è solo una questione di digestione, ma una strategia fondamentale per preservare una comunicazione cellulare, ridurre l’inflammaging e migliorare la resilienza complessiva dell’organismo.

In conclusione

I dodici hallmark descritti mostrano come il declino biologico sia determinato da una rete interconnessa di meccanismi la cui alterazione si amplifica reciprocamente, traducendosi progressivamente in perdita di funzionalità e resilienza.
Comprendere queste dinamiche è il primo passo per riconoscere dove e come intervenire.
Nella Parte III vedremo come la ricerca stia trasformando questa conoscenza in strategie concrete per preservare e migliorare l’healthspan.

Se vuoi capire perché l’healthspan è diventato il parametro centrale della medicina moderna, trovi le basi nella Parte I disponibile qui.

Conoscere i meccanismi del declino è già, di per sé, un atto di prevenzione!

Riferimenti bibliografici essenziali

Wang, B., et al. (2024). The senescence-associated secretory phenotype and its physiological and pathological implications. Nature Reviews Molecular Cell Biology.

Li, X., et al. (2023). Inflammation and aging: signaling pathways and intervention therapies. Signal Transduction and Targeted Therapy.

López-Otín, C., et al. (2022). Hallmarks of Aging: An Expanding Universe. Cell.

McReynolds, M.R., et al. (2020). Age-related NAD+ decline. Experimental Gerontology.

Campisi, J., et al. (2019). From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature.

Dott. Letizia Foglieni – Medico Chirurgo – Divulgatrice scientifica – ideatrice di Longevity & Prevention

Se desideri restare aggiornato sui prossimi contenuti, puoi seguirmi su Substack. Se hai osservazioni o domande, sarò lieta di leggerle nei commenti.

Condividi Longevity and Prevention

Nota dell’autore
In questa prima parte ti guiderò all’interno del significato reale di healthspan, andando oltre le semplificazioni e i falsi miti spesso diffusi dai media.
L’obiettivo è offrirti una base chiara, rigorosa e accessibile, così da orientarti con consapevolezza in un tema che merita molta più precisione di quanta ne riceva nel dibattito pubblico.
Se qualcosa non ti è chiaro o vuoi approfondire un punto, puoi scriverlo nei commenti: sarò felice di risponderti. Buona lettura.
Dott. Letizia Foglieni – Medico Chirurgo

Mentre in passato il progresso scientifico si è concentrato sull’aspettativa di vita, oggi questa metrica non è più sufficiente: certo, si vive più a lungo, ma non necessariamente in piena salute.
Infatti una quota crescente della longevità moderna è segnata da patologie croniche, declino cognitivo, fragilità fisica che compromettono gravemente l’autonomia individuale.

Per meglio interpretare questa trasformazione del pensiero scientifico e, come diretta conseguenza, l’indirizzo della ricerca odierna, la comunità scientifica ha introdotto il termine di healthspan, per descrivere gli anni vissuti in buona salute.

La longevità senza qualità di vita può divenire un traguardo vuoto, mentre la vera sfida è estendere gli anni di vita in cui si è funzionali, autonomi e in grado di partecipare attivamente alla vita sociale.

Questo cambio di prospettiva è una vera rivoluzione scientifica e clinica che coinvolge la geroscienza, la medicina preventiva la biologia cellulare e, sempre più, le politiche pubbliche.

Questo articolo inaugura una serie di tre parti dedicate alla comprensione e al miglioramento healthspan.

Condividi

Origini del concetto di healthspan

E’ importante chiarire la differenza tra i due termini lifespan e healthspan.

Per lifespan (durata della vita) s’intende il numero totale di anni che un individuo vive, dalla nascita alla morte, un valore che negli ultimi decenni è aumentato grazie ai progressi della medicina e delle politiche di salute pubblica.

Invece per healthspan (durata della salute) si determina il periodo della vita vissuto in buona salute, libero da malattie croniche disabilitanti e debilitanti. E’ l’indice della “qualità” di vita in contrasto con la “quantità” definita dal lifespan.

La letteratura scientifica più recente ha evidenziato come concentrarsi esclusivamente sulla durata della vita sia ormai insufficiente.
In particolare, Ferrucci e Kuchel nel 2021 e Kennedy et al. nel 2023, autori di riferimento nella geroscienza, sono stati determinanti nel promuovere la necessità di definire l’healthspan come un parametro clinico preciso e misurabile e prioritario per la ricerca biomedica odierna.

Dalla gerontologia alla geroscienza

La gerontologia tradizionale ha studiato per anni i cambiamenti che si osservano con l’avanzare dell’età, considerando gli aspetti clinici, funzionali e sociali.
Di conseguenza, la gerontologia si è occupata delle condizioni che diventano più frequenti, delle variazioni delle capacità fisiche e cognitive e di quanto queste influenzino la qualità della vita.

Diversamente, negli ultimi anni la ricerca scientifica si è orientata nello studio dei processi biologici che precedono le manifestazioni cliniche.

In questo contesto si colloca la nascita del termine geroscienza introdotto e formalizzato come disciplina scientifica principalmente da Felipe Sierra, (ex direttore della Divisione di Biologia dell’Invecchiamento presso il National Institute on Aging (NIA) intorno al 2007, ma Il campo ha ottenuto risonanza internazionale con il primo summit “Advances in Geroscience” tenutosi nel 2013, consolidando l’idea di un approccio integrato tra biologia cellulare, fisiologia e clinica.

Recenti ricerche hanno dimostrato che numerose patologie croniche condividono i medesimi meccanismi biochimici (Campisi et al., 2019), associati a un declino coordinato delle funzioni fisiologiche (Ferrucci e Kuchel, 2021), una visione supportata dall’esistenza di processi degenerativi unitari che accomunano le malattie legate all’età (Franceschi e Garagnani, 2023).

Secondo Kennedy et al. (2023), tale approccio permette di collegare in modo rigoroso la durata della vita alla qualità della salute, definendo con precisione concetti come l’healthspan.

Perché serviva un nuovo linguaggio

Con il progredire della ricerca in campo geroscientifico, è emersa la necessità di utilizzare termini capaci di collegare le manifestazioni osservabili ai meccanismi biologici che, con la senescenza, subiscono variazioni.
Così, mentre in passato sono state utilizzate definizioni generiche come “healthy aging” o “successful aging”, oggi questi termini risultano difficili da tradurre in criteri misurabili.

La comunità scientifica adotta il termine healthspan proprio per poter interpretare in modo univoco dati provenienti da discipline diverse per sviluppare protocolli e strategie più mirate.

Perché la longevità non basta più

Sino a questo punto abbiamo reso evidente che basarsi esclusivamente sull’allungamento della vita (lifespan) sia limitante, poiché non si tiene conto della qualità degli anni guadagnati (healthspan).

I limiti del lifespan come indicatore

Il lifespan descrive quanti anni viviamo, ma non come cambia la nostra funzionalità lungo quel percorso. La letteratura più recente mostra chiaramente questo limite: mentre la durata della vita è aumentata, gli anni vissuti con malattia cronica, declino funzionale o infiammazione sistemica sono cresciuti in misura ancora maggiore.

Ciò è quanto dimostrano le analisi globali riportate da Masfiah et al. (2025) le quali confermano che tra il 1990 e il 2019 gli anni trascorsi in condizioni di salute compromessa sono aumentati del 32%, con proiezioni di un ulteriore incremento entro il 2030, sino a raggiungere il 55%.

Multimorbilità e fragilità come nuova normalità

Le evidenze scientifiche più recenti dimostrano come nelle fasi avanzate della vita coesistono, molto spesso, più patologie croniche, conseguenza del progressivo deterioramento dei principali sistemi fisiologici.

L’infiammazione di basso grado, l’alterazione della funzione immunitaria, l’inefficienza mitocondriale e metabolica e la compromissione dei meccanismi cellulari di mantenimento, favoriscono l’insorgenza di malattie croniche a carico di numerosi organi e apparati.
L’esito clinico di queste alterazioni si manifesta nei quadri di fragilità e multimorbilità, diffusi in molte popolazioni del mondo.

Alcuni dati importanti che stimolano la riflessione ed aiutano a comprendere il fenomeno:

• oltre il 60% degli adulti sopra i 65 anni presenta almeno due condizioni croniche e la prevalenza supera l’80% dopo gli 80 anni.

• la multimorbilità tende a comparire 10–15 anni prima rispetto alle generazioni precedenti, a causa dell’accumulo di danni molecolari e metabolici.

• la fragilità interessa dal 10 al 15% degli over 65 e oltre il 25% degli over 80, con un trend in crescita nelle coorti più recenti.

• La fragilità è associata a un rischio 3–5 volte maggiore di ospedalizzazione, disabilità e mortalità.

• l’inflammaging contribuisce allo sviluppo parallelo di patologie cardiovascolari, metaboliche e neurodegenerative.

• oltre il 70% dei costi sanitari nei Paesi industrializzati è legato a condizioni croniche multiple.

• la multimorbilità è la condizione clinica “tipica” delle età avanzate, non un’eccezione.

Che cosa misura davvero l’healthspan

L’healthspan è un concetto multidimensionale che integra aspetti fisici, cognitivi, metabolici, immunologici e sociali, offrendo una visione più completa dello stato di salute dell’individuo: non si limita a valutare l’assenza di malattia, ma considera le capacità funzionali in toto nelle diverse fasi dell’esistenza.

Quali indicatori adottare e come combinarli in modo coerente, saranno approfonditi nel secondo articolo.

In conclusione

La crescente diffusione di multimorbilità e fragilità, insieme ai limiti del semplice lifespan, rende evidente la necessità di un approccio più ampio per descrivere la salute nell’ età avanzata.
L’healthspan offre questa prospettiva più completa.

Ora che è stato chiarito perché è necessario adottarlo, nel prossimo articolo vedremo come definirlo e misurarlo in modo rigoroso.

Il futuro non si misura in anni: si misura in qualità, ed è lì che si gioca la vera sfida

Riferimenti bibliografici essenziali

Siti, M., et al. (2025). Definitions of healthspan: A systematic review. Ageing Research Reviews.
Scott, A.J., et al. (2021). The economic value of targeting aging. Nature Aging
Ferrucci L., et al. (2021). Aging, frailty, and the future of healthspan. Journal of the American Geriatrics Society.
Campisi J., et al. (2019). From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature.

Dott. Letizia Foglieni – Medico Chirurgo – Divulgatrice scientifica – ideatrice di Longevity & Prevention

Se desideri restare aggiornato sui prossimi contenuti, puoi seguirmi su Substack. Se hai osservazioni o domande, sarò lieta di leggerle nei commenti.

Iscriviti ora

Negli ultimi anni la ricerca scientifica ha fatto passi da gigante nello studio dei processi che regolano la trasformazione biologica dell’organismo nel corso della vita.

Studi pubblicati su riviste scientifiche indicizzate come Science, Nature Aging, Cell e molte altre, dimostrano come variazioni delle funzionalità dei mitocondri, del metabolismo energetico, del microbiota insieme a uno stato infiammatorio cronico di basso grado e l’instabilità del materiale genetico, definiti hallmarks of aging, siano i diretti responsabili sia della durata sia della qualità della vita.

E’ proprio in tale contesto che s’inserisce il concetto di:

Dall’analisi dei dati epidemiologici si osserva che, purtroppo, ad un aumento della durata della vita, non corrisponde un analogo incremento degli anni vissuti in salute a causa dell’elevata incidenza di malattie neurodegenerative, cardiovascolari e infiammatorie che persistono per molti anni.

Tale divario rappresenta una delle massime sfide della medicina preventiva odierna.

La letteratura scientifica più recente suggerisce che per migliorare l’healthspan è d’obbligo intervenire precocemente sul declino dei meccanismi cellulari, ma tali conoscenze raggiungono il grande pubblico solo in parte e spesso non in forma chiara, accessibile e basata sulle evidenze.

Per tale motivo nasce questa serie di articoli: un percorso in tre parti che traduce la ricerca più aggiornata in un linguaggio comprensibile, senza semplificazioni fuorvianti e senza distorsioni narrative.

Nel primo articolo si esplora il significato di healthspan e il motivo per cui rappresenta un cambio di paradigma nella prevenzione.

Nel secondo articolo si analizzeranno i principali meccanismi biologici della senescenza messi in luce negli ultimi anni.

Nel terzo articolo si descriverà un modello pratico, basato su evidenze, per integrare queste conoscenze nella vita quotidiana in modo sostenibile.

L’obiettivo è offrire una visione rigorosa e aggiornata, utile a chi desidera comprendere come la biologia dei processi cellulari che si modificano nel corso della vita, possa guidare scelte consapevoli per migliorare la propria salute nel lungo termine.

Dott. Letizia Foglieni – Medico Chirurgo – Divulgatrice scientifica – ideatrice di Longevity & Prevention

Se desideri restare aggiornato sui prossimi contenuti, puoi seguirmi su Substack.
Se hai osservazioni o domande, sarò lieta di leggerle nei commenti.

Iscriviti ora

In tutto l’arco della vita la cute subisce modificazioni diverse a secondo del genere.

Spessore, densità del collagene, produzione di sebo, risposta immunitaria e sensibilità agli ormoni sono alcuni dei principali aspetti che differenziano la cute femminile da quella maschile.

Ulteriori differenze si evidenziano nella fotobiologia, nella capacità di riparazione e nella gestione dello stress ossidativo. Tutto ciò si riflette sulla comparsa di discromie, rughe fragilità cutanea e processi infiammatori.

Comprendere i meccanismi cutanei di ambedue i sessi, decifrando i fattori biologici che diversificano la pelle maschile da quella femminile, permette di orientare le scelte dermocosmetiche in modo mirato per mantenere una cute sana a lungo.

Differenze biologiche tra cute femminile e maschile

Per entrare nel merito delle differenze, iniziamo ad osservare quali sono gli aspetti strutturali e funzionali tipici dell’uomo e della donna. Alcune peculiarità compaiono già analizzando gli elementi fondamentali che compongono la cute e le reazioni della stessa a stimoli esterni ed interni.

Lo spessore cutaneo, la densità del collagene, la produzione di sebo, la risposta della barriera epidermica e la microcircolazione sono elementi che mostrano differenze significative nei due sessi.

Spessore cutaneo e densità del collagene

Il derma è lo strato cutaneo più spesso della pelle e contribuisce in modo determinante allo spessore cutaneo.

Al suo interno si trovano diverse strutture: peli, follicoli piliferi, vasi sanguigni, muscoli erettori del pelo, neuroni sensoriali e ghiandole sudoripare.

E’ costituito da tessuto connettivo e comprende fibroblasti, fagociti, capillari linfatici, fibre nervose e recettori tattili chiamati corpuscoli di Meissner.

Questo strato fornisce supporto meccanico all’epidermide e ne garantisce il nutrimento.

Un ruolo centrale è svolto dai fibroblasti che producono fasci di collagene, sottili fibre elastiche, acido ialuronico e altre componenti che costituiscono l’impalcatura dermica.

Gli uomini, in tutte le fasce di età tra 5 e 90 anni, presentano in genere uno spessore cutaneo maggiore rispetto alle donne, fatta eccezione per la zona lombare.

Alcuni autori, hanno osservato che l’assottigliamento cutaneo nel sesso maschile è graduale con l’aumentare dell’età, mentre nel sesso femminile lo spessore rimane relativamente costante sino a circa i 50 anni, per poi ridursi in maniera più marcata.

Concorre alla riduzione dello spessore del derma femminile anche la fase menopausale.
La riduzione degli estrogeni influisce direttamente sulla qualità della struttura dermica, favorendo un progressivo assottigliamento della cute e una maggiore predisposizione alla perdita di elasticità.

Studi recenti, dimostrano come le differenze tra i due sessi non riguardano solo la quantità di collagene, ma anche la sua organizzazione e la capacità della pelle di riparare i danni nel tempo.

Iscriviti ora

Produzione di sebo e ghiandole sebacee

Il sebo viene prodotto dalle ghiandole sebacee annesse al follicolo pilifero, la cui attività principale, influenzata da fattori ormonali, genetici e ambientali, è il mantenimento del film idrolipidico.

Le differenze tra i due sessi sono notevoli: nell’uomo si evidenzia una secrezione sebacea elevata e stabile nel tempo, grazie agli elevati livelli di androgeni.

Nella donna, invece, la quantità di sebo è variabile per l’influenza delle oscillazioni ormonali del ciclo mestruale e, in età menopausale, dalla carenza di estrogeni. Tutto ciò si ripercuote sulla qualità del film idrolipidico che rende la cute femminile più soggetta a secchezza e sensibilità.

Studi recenti hanno dimostrato che le differenze del sebo non riguardano solo la quantità, ma anche la qualità, in particolare la composizione lipidica e la risposta delle ghiandole sebacee agli stimoli esterni.

La cute maschile è più ricca in particolare di trigliceridi, colesterolo e di squalene. Quest’ultimo concorre a mantenere la superficie cutanea maschile compatta e leggermente lucida per la sua azione antiossidante e protettiva.

Barriera epidermica e sensibilità

La barriera epidermica localizzata nello strato corneo, è composta da lipidi e corneociti che proteggono la cute dagli agenti esterni e mantengono la cute idratata.

Lo strato corneo maschile è, in genere, più spesso rispetto a quello femminile, per cui la cute risulta essere più compatta anche grazie alla maggior produzione sebacea.

Per questo motivo la cute della donna è più soggetta ad arrossamenti e maggiore TEWL (Transepidermal Water Loss), soprattutto in condizioni di stress ambientale o in menopausa.

Microcircolazione e risposta vascolare

Nel derma si evidenzia una rete di piccoli vasi cutanei situata al confine con l’epidermide. Questa microcircolazione garantisce l’ossigenazione, l’apporto metabolico e regola la temperatura cutanea.

Nell’uomo, grazie allo spessore cutaneo maggiore, la microcircolazione è più stabile a differenza della donna, in cui si evidenzia una maggior reattività e frequenti vasodilatazioni influenzate dalle oscillazioni ormonali.

E’ quindi un ulteriore motivo per cui nel sesso femminile sono più comuni episodi di flushing e sensazioni di calore, soprattutto in condizioni di stress termico, emotivo o durante alcune fasi del ciclo e della menopausa.

Queste differenze funzionali completano il quadro delle caratteristiche cutanee tra uomo e donna e aiutano a comprendere come la cute risponda ai diversi stimoli esterni.

Condividi Longevity and Prevention

Fotobiologia e pigmentazione: differenze nella risposta ai raggi UV

La risposta della cute ai raggi UV è diversa tra uomo e donna per caratteristiche sia strutturali sia pigmentarie, che influenzano fotoprotezione, sensibilità e modalità di pigmentazione

Vulnerabilità pigmentaria della cute femminile

La maggior vulnerabilità della cute femminile è da imputare al controllo degli estrogeni sui melanociti che risultano più reattivi agli stimoli degli UV e ai processi infiammatori.

Uno studio recente su 2500 individui dimostra, oltre quanto già detto, come nella donna sia maggiore l’incidenza di iper-pigmentazioni post-infiammatorie e come una minor densità dello strato corneo e una risposta immunologica più marcata, diano origine a frequenti discromie dopo l’esposizione a UV, acne e microtraumi.

La combinazione tra oscillazioni ormonali, maggiore permeabilità cutanea e fototipi chiari aumenta la suscettibilità alle discromie.

Da ciò risulta che la vulnerabilità pigmentaria della cute femminile è multifattoriale, non è esclusivamente legata all’azione degli estrogeni, ma dipende anche da caratteristiche strutturali e funzionali.

Profondità dei solchi cutanei nella cute maschile

Quando si assiste al degrado delle fibre collagene molto dense del derma dell’uomo, si verifica, come diretta conseguenza, l’istaurarsi di solchi profondi per perdita di sostegno.

Una review del 2023, evidenzia un declino più rapido delle fibre collagene nell’uomo dopo i 30 anni a causa dell’assenza dell’azione protettiva degli estrogeni.

In generale, i soggetti maschili presentano maggior esposizione a fattori di rischio come stress ossidativo e UV che agiscono sul degrado delle fibre dermiche.

Infine, la maggior secrezione sebacee favorisce la micro-infiammazione cronica che determina la degradazione delle fibre collagene e dell’elastina.

Le differenze di reattività agli UV nei due sessi dimostrano vulnerabilità specifiche:

• nella donna si evidenzia una maggiore predisposizione all’iper-pigmentazione,

• nell’uomo si rileva una più marcata perdita dell’integrità dermica.

Implicazioni pratiche: come queste differenze guidano la prevenzione

Le differenze evidenziate nella cute di uomo e donna, sia nelle caratteristiche strutturali sia nelle reazioni ai raggi UV, influenzano le modificazioni nel tempo e orientano, di conseguenza, i comportamenti preventivi.

Non è questa la sede per approfondire le numerose strategie anti-aging: l’obiettivo è la prevenzione quotidiana, cioè l’aspetto che più di ogni altro contribuisce alla stabilità della cute nel tempo.

Strategie preventive mirate per la donna

Le azioni preventive sulla cute della donna si devono concentrare sulla protezione ai raggi UV e sulla stabilità della barriera epidermica.

Nella pratica clinica si nota che l’uso giornaliero di formulazioni cosmetologiche contenenti filtri solari associate a molecole lenitive e antiossidanti, aiuta a ridurre l’azione infiammatoria e a limitare l’insorgenza di iper-pigmentazioni.

Il supporto alla barriera epidermica è altrettanto importante soprattutto nelle fasi di oscillazione ormonale e in menopausa, periodi in cui la cute tende a disidratarsi facilmente e a perdere elasticità con la comparsa di inestetismi di varia natura e gravità.

L’utilizzo costante di creme ricche di lipidi come ad esempio: ceramidi, fitosteroli, squalene, oli vegetali ricchi in acidi grassi essenziali, aiuta a mantenere la compattezza e il ph fisiologico.

Le evidenze disponibili indicano che sono necessari protocolli preventivi specifici calibrati sulle variazioni ormonali e sulla risposta infiammatoria più o meno marcata, quindi che integrino fotoprotezione costante, supporto barriera e attivi antinfiammatori mirati.

Strategie preventive mirate per l’uomo

E’ importante ricordare che la cute maschile è più spessa rispetto a quella femminile, presenta una maggior produzione sebacea, è soggetta a stress meccanico da rasatura e si degrada in età più tardiva, ma in modo più repentino.
Per tali motivi l’approccio preventivo non può ricalcare quello femminile, ma deve essere calibrato sulla specificità della cute dell’uomo.

Le modalità di trattamento consigliate comprendono la fotoprotezione giornaliera, molto spesso ignorata dal sesso maschile e l’utilizzo di formulazioni cosmetologiche lenitive e riparatrici dopo la rasatura, per ridurre l’arrossamento e mantenere una barriera epidermica integra.

L’elevata produzione di sebo contribuisce all’instaurarsi di fenomeni infiammatori; risulta così indicato l’uso di attivi seboregolatori (niacinamide, zinco PCA, acido azelaico, ecc) associati a antinfiammatori leggeri (bisabololo, allantoina, pantenolo, acido glicirretico, etc).

In conclusione

La dermatologia di genere si basa sulle differenze fisiologiche e strutturale della cute dei due sessi, evidenziando l’efficacia di protocolli distinti cute-specifici.

In questo articolo si è scelto di non approfondire nel dettaglio i singoli attivi o la skincare giornaliera, per dare risalto alla comprensione delle basi biologiche che guidano ogni scelta di cura.

Riferimenti bibliografici essenziali

Ingold N., et al. (2024). Genetic Analysis of Perceived Youthfulness Reveals Differences in How Men’s and Women’s Age Is Assessed Journal of Investigative Dermatology

Osuji Y., et al. (2024). Age and gender differences in skin characteristics: a study of 2543 Japanese individuals using advanced skin imaging techniques J. Cutan. Immunol. Allergy

Gerasymchuk M., et al. (2023). Sex‑Dependent Skin Aging and Rejuvenation Strategies Dermato

Wong QiYiA., et al. (2021).Defining Skin Aging and Its Risk Factors: Systematic Review & Meta‑analysis Nature

Farange M., et al. (2017). Gender Differences in Skin Textbook of Aging Skin Springer ed.

Dott. Letizia Foglieni – Medico Chirurgo – Divulgatrice scientifica – ideatrice di Longevity & Prevention

Se desideri restare aggiornato sui prossimi contenuti, puoi seguirmi su Substack. Se hai osservazioni o domande, sarò lieta di leggerle nei commenti.

Iscriviti ora

Social, youtube, TV, food influencer, rappresentano un “rumore digitale” incessante in cui siamo immersi giornalmente.

L’esposizione continua a stimoli alimentari digitali può generare pensieri ricorrenti sul cibo, anche in assenza di fame fisiologica.

Recentemente, la ricerca scientifica ha coniato il termine food noise per descrivere un “brusio mentale” che nasce dall’interazione tra cervello, stimoli digitali e segnali di fame.

L’articolo analizza le evidenze scientifiche più recenti per capire cosa succede a livello neurocognitivo e perché tale fenomeno colpisca molte persone.

Iscriviti ora

Cos’è il food noise

Il termine compare nella letteratura scientifica nel 2023, grazie a Travis D. Masterson, un ricercatore della Department of Nutritional Sciences della Penn State, specializzato in comportamento alimentare, marketing digitale del cibo e tecnologie immersive.

In maniera semplice, si definisce il food noise come uno stato in cui il soggetto colpito ha pensieri ricorrenti, persistenti e spesso intrusivi legati al cibo.

Non si tratta di “fame biologica” ma di reattività cerebrale agli stimoli alimentari, soprattutto digitali, che spinge la mente a desiderare costantemente il cibo interferendo con le attività di vita quotidiana.

Non deve essere confuso con il desiderio di cibo che è uno stato naturale e fisiologico, legato principalmente alla regolazione del “senso di fame” a livello ipotalamico e alimentato anche da abitudini e contesti sociali.
E’ un segnale che si esaurisce rapidamente, mentre il food noise è un fenomeno profondo e invadente che può influenzare il nostro rapporto con il cibo.

Nel 2023 alcuni autori introducono il concetto di food cue reactivity.

E’ l’insieme delle risposte fisiologiche, neurali e psicologiche scatenate dall’esposizione a segnali alimentari visivi e olfattivi, capaci di influenzare le scelte alimentari indipendentemente dallo stimolo della fame.

La risposta del cervello ai segnali del cibo

La stimolazione digitale costante di cibo agisce sul cervello attivando le aree di ricompensa, le stesse che si “accendono” quando ascoltiamo musica, assaggiamo un buon cibo o partecipiamo ad una festa.

In termini semplici, le aree di ricompensa, una volta che vengono attivate rilasciano dopamina, un neurotrasmettitore che oltre che farci sentire gratificati, può generare un vero e proprio food noise.
Il cervello interpreta questo stimolo come qualcosa di positivo spingendoci alla ripetizione del comportamento che, nel lungo periodo, diventa un impulso difficile da controllare.

Fame fisiologica e fame cognitiva

• La fame fisiologica nasce da segnali corporei reali, come il calo di energia, le variazioni di ormoni che regolano il sistema fame-sazietà in particolare grelina e leptina.
  Si manifesta con sintomi come: “brontolio dello stomaco”, debolezza, difficoltà di concentrazione e facile irritabilità. Un pasto equilibrato e nutriente placa la fame.

• La fame cognitiva è una risposta emotiva, una forma di stimolo che non nasce da un bisogno energetico, ma da processi mentali attivati da pensieri, emozioni o stimoli esterni.

  E’ rapida, impulsiva e spesso scollegata dai bisogni metabolici. In molte condizioni, quando il food noise è elevato, gli stimoli cognitivi possono sovrastare i segnali corporei, rendendo difficile distinguere ciò che il corpo chiede davvero da ciò che la mente suggerisce.
  Può essere influenzata dallo stress, dall’ansia e dalla noia e si manifesta con la richiesta di cibi specifici, in particolar modo ricchi di grassi e zuccheri, poiché più capaci di attivare i sistemi di ricompensa.

  A differenza della fame fisiologica, non si raggiunge la sazietà con un pasto equilibrato, ma è la gestione dello stress e delle emozioni che riduce l’intensità del segnale.

Riconoscere la differenza tra fame fisiologica e fame cognitiva aiuta a migliorare il rapporto con il cibo, soprattutto per coloro che seguono diete restrittive o storie pregresse di disordini alimentari.

Strategie per gestire il food noise

Il food noise è un fenomeno sempre più diffuso, le strategie basate sull’evidenza permettono di aiutare a gestire la problematica.

Mindful eating (o alimentazione consapevole). E’ una metodica che consiste nell’ “ascolto” del proprio corpo, è utilissima per ridurre la reattività agli stimoli alimentari provenienti da social e similari.
Gli interventi basati sulla mindfulness migliorano la capacità di riconoscere i segnali corporei autentici come fame e sazietà e riducono l’automatismo con cui si risponde agli stimoli esterni.

Alcuni consigli per come praticare il Mindful eating:

• Mangiare lentamente assaporando il cibo

• Distinguere quando si mangia per fame fisiologica o cognitiva

• Spegnere qualsiasi dispositivo (TV, telefono) mentre si mangia

• Concentrare attenzione su sapore e consistenza del cibo

• Consumare i pasti in un luogo tranquillo

• Sperimentare il “metodo dei 3-5-7”:

  • 3 respiri profondi prima di iniziare a mangiare

  • 5 secondi di pausa tra ogni boccone

  • 7 secondi di masticazione per ogni boccone

…

Condividi

Uno studio scientifico del 2023 ha mostrato che un percorso di mindful eating di 8 settimane modula le risposte anticipatorie del sistema di ricompensa, riducendo l’attrazione automatica verso stimoli alimentari digitali o simili e migliorando la regolazione del comportamento alimentare.

E’ una metodologia che necessita di tempo e pazienza, inizia con piccoli passi e scopri ciò che funziona davvero per te!

Consapevolezza interocettiva. E’ la capacità di rilevare i segnali interni del corpo come: sete, fame, stanchezza ed emozioni.
E’ una componente fondamentale per il Mindful eating e aiuta a ridurre il food noise.

Alcuni modi per potenziare la consapevolezza interocettiva:

• Sviluppare attenzione al respiro: segnale che aiuta a calmare la mente e a riconoscere i segnali interni del corpo

• Riconoscere le proprie emozioni senza giudicarle

• Praticare la meditazione

• Valutare il proprio stato di salute e l’emotività

Un buon grado di consapevolezza interocettiva riduce lo stress e soprattutto aiuta a prevenire patologie croniche come diabete e obesità.

Riduzione degli stimoli digitali. E’ la strategia più utile per combattere il food noise.
Non significa eliminare la tecnologia, ma significa utilizzarla in modo consapevole per proteggere lo spazio mentale necessario per saper distinguere i segnali corporei fisiologici.

Alcuni consigli per come ridurre gli stimoli digitali:

• Stabilire limiti di orario od occasioni dell’uso della tecnologia

• Limitare lo scrolling automatico su piattaforme ricche di contenuti food‑centric.

• Creare spazi privi di tecnologie

• Modificare feed e preferenze algoritmiche su siti e social

• Disconnettere device prima e dopo i pasti

• Scegliere contenuti salutari ad esempio, libri e podcast

Tali strategie si traducono in una migliore capacità di concentrazione, riduzione del food noise e in un rafforzamento della salute mentale.

Routine alimentare regolare. E’ una strategia di autoregolazione. Una routine alimentare ben strutturata aiuta a gestire la reattività agli stimoli provocati dal cibo, riducendo il rischio di comportamenti scorretti che potrebbero dar origine a veri e propri disturbi alimentari.

Oltre i consigli già citati, é importante seguire alcune regole per aiutano a non innescare il meccanismo del food noise, come ad esempio:

• Pianificare i pasti, o più precisamente il menu’ in anticipo.

• Stabilire orari fissi.

• Evitare lunghi intervalli tra i pasti.

• Mantenere la composizione dei pasti compatibilmente simile per una risposta fisiologica costante.

I principali benefici che si ottengono applicando queste semplici regole, riguardano la riduzione dell’alimentazione compulsiva e un buon supporto alla regolazione emotiva.

La pianificazione dei pasti limita le oscillazioni intense del senso di fame e riduce introduzione di cibo come risposta automatica a stress e noia.

In conclusione

Il food noise è lo specchio della nostra epoca, è un fenomeno che riflette la costante esposizione a stimoli, informazioni e contenuti che ruotano attorno al cibo e che possono facilmente interferire con la capacità di ognuno di noi di ascoltare i segnali biologici del nostro corpo.

Non è solo un concetto scientifico, ma una prospettiva attraverso cui osservare il rapporto moderno con il cibo: un rapporto che spesso si basa su automatismi, distrazioni e pressioni ambientali.

Affrontare la problematica del food noise non significa eliminare gli stimoli digitali giornalieri, ma imparare a gestirli con maggiore consapevolezza, portando al centro l’ascolto dei segnali interni dell’organismo e favorendo una nutrizione equilibrata con effetti positivi sul benessere quotidiano.

Fonti

Dhurandhar, et al. (2025). Food noise: definition, measurement, and future research directions. Nutrition & Diabetes.

Sidharthan, C., Cheriyedath, S. (2023). What Is Food Noise? A Conceptual Model of Food Cue Reactivity. Nutrients.

American Council on Science and Health (2025). The Science and Politics of Food Noise.

IAFNS – Institute for the Advancement of Food and Nutrition Sciences (2025). Food Noise: Definition, Measurement and Advancing Research on a Psychological FConstruct in Obesity Science Virtual, Event

Evans, R., et al.(2023) Recall of food marketing on videogame livestreaming platforms: Associations with adolescent diet-related behaviours and health. Appetite

Dott. Letizia Foglieni – Medico Chirurgo – Divulgatrice scientifica – ideatrice di Longevity & Prevention

Se desideri restare aggiornato sui prossimi contenuti, puoi seguirmi su Substack. Se hai osservazioni o domande, sarò lieta di leggerle nei commenti.

Iscriviti ora

Condividi

Negli ultimi anni numerosi studi scientifici sulla longevità, hanno evidenziato come lo stress cronico sia un fattore che concorre nella genesi della divergenza tra età anagrafica ed età biologica.

E’ un elemento ampiamente sottovalutato che influenza infiammazione, ormoni e stabilità cellulare.

Lo stress cronico non è una semplice sensazione, ma un processo che agisce negativamente su tutto il nostro organismo.

Che cos’è lo stress cronico

Quando si parla di stress cronico, non ci si riferisce ad uno stato di prostrazione o di stanchezza cronica, quindi ad una condizione soggettiva, ma ad un vero processo misurabile.

Infatti lo stress cronico può essere misurato attraverso biomarcatori specifici e strumenti diagnostici per una valutazione oggettiva.

Quali parametri biologici altera lo stress cronico

Tale processo disfunzionale altera diversi parametri biologici tra cui:

• i livelli di cortisolo influendo sul ritmo circadiano

• la variabilità della Frequenza Cardiaca

• indici infiammatori: aumento di IL‑6, TNF‑α, Proteina C‑reattiva

• la lunghezza dei telomeri

• l’attività della telomerasi

• alcuni markers epigenetici

Questi cambiamenti, se protratti nel tempo, contribuiscono a una maggiore vulnerabilità fisiologica, come confermato da recenti studi scientifici.

Iscriviti ora

Effetti dello stress cronico sulla salute e sulla longevità

Asse ipotalamo-ipofisi surrene (HPA)

La letteratura scientifica più recente dimostra come lo stresso cronico esercita un impatto misurabile sull’asse ipotalamo‑ipofisi‑surrene (HPA) mantenendo il sistema in uno stato di iperattività fisiologica continua.

L’Asse ipotalamo-ipofisi surrene (HPA) è il principale regolatore della risposta allo stress.
Da ciò deriva una oscillazione della produzione di cortisolo, ormone rilasciato dalle ghiandole surrenali, con conseguente perdita del regolare ritmo circadiano.

Non è essenziale approfondire i complessi meccanismi che regolano l’attivazione della produzione di cortisolo: in questo contesto è sufficiente focalizzarsi sugli effetti che la sua alterata regolazione esercita sul ritmo circadiano e sull’equilibrio fisiologico dell’organismo.

In condizioni fisiologiche il cortisolo presenta un picco al mattino, sostenendo lo stato di vigilanza, per poi diminuire gradualmente durante il corso della giornata sino a raggiungere livelli minimi la sera per favorire il rilassamento e il sonno.

Lo stress cronico può alterare questo ritmo, determinando livelli basali elevati o una curva giornaliera appiattita, condizioni che aumentano il rischio di patologie sistemiche e croniche.

Inoltre, i pazienti esposti a stress prolungato mostrano una maggior predisposizione a disfunzioni metaboliche e immunitarie.

Variabilità della Frequenza Cardiaca (HRV)

E’ uno dei biomarcatori più sensibili per valutare quanto stress cronico impatti sul sistema nervoso autonomo.

La variabilità della frequenza cardiaca è un indicatore che misura quanto varia l’intervallo tra i battiti cardiaci, non misura la frequenza cardiaca, ma la variabilità della stessa in base a stimoli interni ed esterni.

Mentre la frequenza cardiaca conta i battiti al minuto, l’HRV misura le piccole fluttuazioni in millisecondi tra di essi.

Un cuore sano non batte in modo costante come un metronomo, ma mostra una continua variazione.

La variabilità della frequenza cardiaca (HRV) è un indice della capacità di adattamento:

• Alta HRV: Soggetto sano. Indica una buona capacità di adattamento allo stress, resilienza psico-fisica ed una prevalenza dell’attività parasimpatica (recupero ottimale).

• Bassa HRV: é indice di uno stato di stress, si manifesta con stanchezza, ridotta tolleranza allo sforzo, diminuzione della capacità di recupero con conseguente maggiore vulnerabilità a disfunzioni metaboliche, immunitarie e cognitive. In ambito clinico, valori ridotti sono considerati predittori di rischio, ad esempio, dopo infarto miocardico.

E’ nel documento del 1996, pubblicato dalla Task Force della European Society of Cardiology (ESC) e della North American Society of Pacing and Electrophysiology che viene descritta, per la prima volta, la Variabilità della Frequenza Cardiaca, come indice della regolazione del sistema nervoso autonomo sul cuore, utile per la valutare l’equilibrio tra attività simpatica(componente attiva) e parasimpatica (componente calma).

Da quel momento la HRV è uno strumento misurabile per comprendere come l’organismo risponde allo stress e quanto sia efficace la sua capacità di adattamento.

i principali sintomi e manifestazioni cliniche associati a HRV bassa riscontrati nei pazienti affetti da stress cronico includono: ansia, disturbi dell’umore, depressione, difficoltà del controllo emotivo, stanchezza cronica, insonnia, ipertensione, rischio ischemico, diabete, declino cognitivo, fibromialgia, etc

In sintesi, bassa HRV è un segnale di inflessibilità biologica, rendendo l’organismo più vulnerabile al controllo e al mantenimento di una vasta gamma di patologie croniche.

Infiammazione di “basso grado”

Con il passare del tempo lo stress cronico attiva una risposta infiammatoria persistente definita “Infiammazione di basso grado”, definita “inflammaging”.

L’inflammaging diventa un ponte fisiopatologico tra stress, disfunzione immunitaria e invecchiamento biologico.

Si diagnostica valutando l’aumento di alcuni mediatori specifici indici d’infiammazione parametri tra cui: interleuchina‑6 (IL‑6), fattore di necrosi tumorale alfa (TNF‑α) e Proteina C‑Reattiva (PCR), che rappresentano i principali indici misurabili di attivazione immunitaria.

L’aumento di IL‑6 e TNF‑α rappresenta l’attivazione continua del sistema immunitario, mentre la PCR è un marker per la valutazione dell’infiammazione sistemica e il rischio cardiometabolico.

Questo stato persistente favorisce l’instaurarsi degli stessi quadri clinici osservati nei soggetti con Variabilità della Frequenza Cardiaca bassa come: ipertensione arteriosa, predisposizione al diabete per alterazione del controllo glicemico che favorisce l’insulino-resistenza, declino cognitivo, disturbi dell’umore, amplificazione degli stati dolorosi come nel caso di fibromialgia.

A causa dell’inadeguato equilibrio fisiologico, l’organismo perde progressivamente la capacità di modulare gli stimoli dolorifici con conseguente aumento della sensibilità dolorifica e significativo impatto sulla qualità della vita.

Lunghezza dei telomeri

I telomeri sono sequenze di DNA che proteggono le estremità dei cromosomi: impediscono la perdita di informazioni genetiche nel momento in cui avviene la replicazione cellulare.

Ad ogni replicazione della cellula i telomeri tendono ad accorciarsi, per cui la loro lunghezza è un indice di senescenza cellulare che determina un aumento dell’età biologica del soggetto.

L’infiammazione cronica di “basso grado” (“inflammaging”) riduce la capacità di riparazione cellulare e produce l’accorciamento precoce dei telomeri.

.Così i telomeri perdono la capacità protettiva e compare la cosiddetta “senescenza replicativa”, cioè quando la cellula non riesce più a replicarsi in modo efficace.

Si tratta di un blocco funzionale tanto che la cellula non è più in grado di contribuire al rinnovamento dei tessuti.

L’accumulo di cellule senescenti contribuisce al deterioramento di tessuti con ripercussioni sui processi fisiologici.

Tali cellule non sono passive, ma producono molecole infiammatorie e segnali di stress coinvolgendo progressivamente anche le cellule sane dando origine ad un circolo vizioso.

Gli studi scientifici sulla la senescenza cellulare sono in continua evoluzione: è un ambito di ricerca affascinante, ma assai complesso poiché abbraccia meccanismi biologici non ancora completamente chiariti.

I danni provocati dall’accorciamento dei telomeri determina sull’organismo una fragilità sistemica anche in età non necessariamente avanzata.

Si evidenziano ripercussioni sul sistema immunitario, sul metabolismo, sul sistema cardiovascolare e scarsa capacità di riparazione tissutale, quadri clinici già evidenziati in precedenza e riconducibili ad una senescenza biologica accelerata.

Esistono metodologie semplici ed alcune più complesse per misurare l’accorciamento dei telomeri.

Per completezza, tra le tecniche più utilizzate si evidenzia la qPCR (rapporto T/S) la più comune per studi sulla popolazione.

Tecniche più complesse e clinicamente più precise sono, ad esempio: FISH e Flow-FISH che analizzano la lunghezza telomerica nelle singole cellule.

Recentemente sono state introdotte nella pratica clinica, TeSLA(Telomere Shortest Length Assay) e STELA (Single Telomere Elongation Analysis),metodiche sempre più utilizzate per identificare i telomeri criticamente corti: sono i veri driver della senescenza.

Infine, il gold standard per la ricerca ad alta risoluzione è smTRF (Single-molecule Terminal Restriction Fragment) metodologia che permette di mappare la lunghezza dei telomeri sulle singole molecole.

l’attività della telomerasi

La telomerasi è un enzima che mantiene la lunghezza dei telomeri ostacolando l’accorciamento degli stessi . La telomerasi ha una parte attiva, la TERT (Telomerase Reverse Transcriptase) che permette all’enzima di riparare e mantenere in buona salute i telomeri.

Nello stress cronico diminuisce la produzione di TERT poiché inibita dall’elevata produzione di cortisolo con conseguente perdita dell’azione protettiva della telomerasi sui telomeri.

Gli effetti clinici della riduzione di telomerasi, non vengono ulteriormente trattati, poiché già espressi nei paragrafi relativi all’ accorciamento dei telomeri e agli altri indicatori fisiologici dello stress cronico.

La telomerasi si misura con il test ddTRAP (Droplet Digital TRAP) che evidenzia l’attività dell’enzima nell’allungare un tratto di DNA. Permette una quantificazione assoluta del numero di molecole allungate dalla telomerasi anche in una singola cellula.

Utilizzato per la diagnostica clinica delle telomeropatie e di alcune neoplasie, TRAP-qPCR, è un test ottimizzato per l’analisi dei linfociti T per valutare la patogenicità di varianti genetiche.
È più rapido ed economico rispetto alle versioni precedenti del test e permette di distinguere chiaramente i soggetti sani dai malati.

markers epigenetici

La letteratura scientifica recente ha evidenziato come lo stress cronico provoca alterazioni epigenetiche misurabili in particolare a carico dei processi di metilazione del DNA.

Molti geni regolatori dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, dei recettori dei glucorticoidi e dei mediatori dell’infiammazione subiscono alterazioni epigenetiche in condizioni di stress determinando un impatto sistemico severo .

Le alterazioni epigenetiche che agiscono sui i meccanismi che regolano l’attività dei geni non rimangono confinate al livello molecolare, ma si traducono in manifestazioni cliniche misurabili.

Gli effetti clinici più frequenti includono predisposizione al diabete di tipo 2, declino immunitario con suscettibilità alle infezioni, patologie cardiovascolari e neurodegenerative.

Per misurare l’età biologica e la longevità esistono numerosi test tra cui i più noti ed utilizzati sono, ad esclusivo uso descrittivo: Pattern di metilazione del DNA, il più studiato e sensibile, Epigenetic Age calcolata attraverso gli epigenetic clocks (Horvath, Hannum, GrimAge, PhenoAge) che dimostrano, nel caso dello stress cronico, aumento dell’età epigenetica.

L’esame “gold standard” utilizzato nella ricerca è il Sequenziamento al Bisolfito (BS-Seq), mentre la tecnologia più recente è il sequenziamento Nanopore (Telo-seq) che permette di evidenziare sia la lunghezza di filamenti che i gruppi metilici.

I Test di Metilazione e gli Orologi Epigenetici leggono la “qualità” e lo stato di attività dei geni, evidenziando una fotografia completa della longevità cellulare.

In conclusione

Le evidenze disponibili dimostrano che lo stress cronico è uno stato in cui i sistemi biologici subiscono modificazioni epigenetiche che determinano senescenza cellulare.

La conseguente dissociazione tra età biologica ed età anagrafica determina fragilità precoce dell’individuo e favorisce l’istaurarsi di malattie croniche invalidanti che compromettono notevolmente la qualità della vita.

Stili di vita corretti e acquisire consapevolezza del proprio stato di salute sono strumenti indispensabili per un percorso di vita orientato al benessere psico-fisico.

Fonti

• Olshansky, S. J., et al. (2025). From telomeres and senescence to integrated longevity medicine. Biogerontology.

• Sobczak, S., et al. (2025). Post-traumatic stress disorder in older adults: a global collaboration on setting the future research agenda. The Lancet Healthy Longevity .

• Gomez-Cano, M., et al. (2024). Chronic stress, telomeres and aging. Frontiers in Endocrinology.

• Russo, A. J., et al. (2020). The Link between Chronic Stress and Accelerated Aging. Biomedicines (MDPI).
  

  ---

Dott. Letizia Foglieni – Medico Chirurgo – Divulgatrice scientifica – ideatrice di Longevity & Prevention

Se desideri restare aggiornato sui prossimi contenuti, puoi seguirmi su Substack. Se hai osservazioni o domande, sarò lieta di leggerle nei commenti.

Iscriviti ora

Condividi